安全有效的降糖使者

安全有效的降糖使者 篇1

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2011年8月~2013年8月河北钢铁集团宣化钢铁公司职工医院收治的76例老年2型糖尿病患者,所有患者均符合世界卫生组织糖尿病的相关诊断标准[4]; 将接受过降糖治疗、近期有急性糖尿病并发症、严重肝肾等疾病的患者排除在外[5]。依据随机数字表法将其分为两组,观察组(38例)和对照组(38例)。两组患者在性别、年龄、病程等方面比较差异均无统计学意义(P > 0.05),具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1治疗方法首先给予所有患者糖尿病饮食教育及运动治疗,然后给予观察组患者地特胰岛素联合口服降糖药物治疗,在22∶00时给予本组患者皮下注射地特胰岛素(诺和诺德公司生产,生产批号:0808207),起始剂量为0.2 U/kg, 同时让患者餐前口服500 mg二甲双胍+餐时嚼服50 mg拜糖平,每天3次;给予对照组患者甘精胰岛素联合口服降糖药物治疗,在22∶00时给予本组患者皮下注射甘精胰岛素(赛诺菲安万特公司生产,国药准字S20050050),起始剂量为0.2 U/kg,同时让患者餐前口服500 mg二甲双胍+餐时嚼服50 mg拜糖平,每天3次。分别在22∶00、03∶00、三餐前后对两组患者的血糖进行监测,定期对药物剂量进行有效调整,每2~3天1次,依据空腹及03∶00时的血糖对地特胰岛素和甘精胰岛素的剂量进行调整,依据餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose,2 h PG)对二甲双胍和拜糖平的剂量进行调整。治疗目标为空腹血糖 (fasting plasma glucose,FPG) 和2 h PG分别在4.4~7.0 mmol/L和4.4~10.0 mmol/L,血糖达标的标准为糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,Hb A1c)在7%及以下[6]。

1.2.2检测方法运用罗氏血糖仪对两组患 者的血糖进行检测,运用葡萄糖氧化酶法对其静脉血糖进行检测, 运用化学发光法对其胰岛素释放进行检测,运用低压液相色谱法对其Hb A1c进行检测[7]。

1.3 观察指标

治疗前后将两组患者的静脉血抽取出来,对其FPG、2 h PG、Hb A1c及空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)等进行测定,同时对两组患者的身高、体重进行认真的测量,然后将其体重指数(BMI)计算出来。详细记录患者胰岛素剂量及低血糖发生次数。低血糖发生标准为血糖在3.9 mmol/L及以下;重度低血糖发生标准为血糖在2.8 mmol/L及以下。

1.4 统计学方法

运用统计学软件SPSS 21.0对所得数据进行统计学处理,计量资料采用均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用t检验,计数资料采用百分率表示,组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组 治疗前后 FPG、2 h PG、Hb A1c、FINS 及 BMI水平比较

两组患者 治疗前FPG、2 h PG、Hb A1c、FINS及BMI之间比较差异均无统计学意义(P > 0.05)。治疗后观察组患者BMI明显低于对照组(P < 0.05),但两组患者的FPG、2 h PG、Hb A1c、FINS比较 ,差异均无统计学意义(P > 0.05)。见表2。

注:与本组治疗前比较,#P < 0.05; 与对 照组比较 ,*P < 0.05;FPG: 空腹血糖;2 h PG:餐后 2 h 血糖;Hb A1c: 糖化 血红蛋白 ;FINS: 空腹 胰岛素;BMI:体重指数

2.2 两组胰岛素剂量、低血糖发生情况及治疗达标情况比较

两组患者胰岛素剂量、低血糖发生率、治疗达标率比较差异均无统计学意义(均P > 0.05)。见表3。

3 讨论

3.1 老年 2 型糖尿病的治疗概述

2010年中国糖尿病防治指南对胰岛素的起始治疗中应注意的问题进行了相关规定:如果2型糖尿病患者遵医嘱对生活方式进行了积极的改善,同时口服了降糖药,但是仍然没有有效控制血糖,那么这时就可以给予患者胰岛素联合口服降糖药物治疗。依据患者的实际病情可在起始治疗时运用基础胰岛素。注射中小低精蛋白胰岛素联合口服降糖药以对胰岛素分泌不足进行有效的补充是传统的临床降糖方案,对于大部分患者来说,运用该方法能够对血糖进行有效的控制,但是也会存在作用时间在1 d内峰值极为显著且极易引发夜间低血糖等现象,从而无法有效控制血糖。地特胰岛素及甘精胰岛素等长效胰岛素类似物能够有效延长作用时间到1 d, 同时模拟生理性胰岛素较为平稳的分泌,且曲线没有显著峰值,能够对血糖进行较为平稳的控制[8,9,10]。

3.2 甘精胰岛素在老年 2 型糖 尿病治疗中的作用机制

甘精胰岛素属于一种长效胰岛素类似物,其产生途径为运用大肠杆菌作为生产有机体, 通过DNA重组技术进行研制。其等电点在分子结构变化的情况下会偏移向酸性,从原来的5.4升高到6.7,要想在生理p H条件下发生溶解变得更为困难。此外,甘精胰岛素增加了六聚体结构的稳定性,注射之后会有细小的微沉淀物形成于皮下,能够为药物的缓慢、持续释放提供良好的前提条件, 使其和生理的人胰岛素更为接近,进而对患者的空腹血糖进行更好的控制。在具有相同的夜间低血糖或症状性低血糖发生概率的情况下,运用甘精胰岛素治疗的患者的Hb A1c水平显著低于中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)(P < 0.05)。多聚体会在高浓度胰岛素的作用下形成,从而改变胰岛素制剂的三维空间构象,造成抗原性的产生,进而引发过敏反应。如果患者对胰岛素制剂过敏,则应该尝试对其应用胰岛素类似物,但是仍然有一些患者对胰岛素类似物过敏,且胰岛素类似物可能由于将氨基酸的种类或顺序改变而增强抗原性,因此,在对高敏患者应用药物之前应该对其进行有效的皮试,以皮试结果为依据, 必要的情况下可以给予患者胰岛素脱敏治疗。Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型变态反应等是胰岛素过敏反应的主要机制,局部过敏反应会在胰岛素类似物引发的过敏反应的作用下产生,一些全身过敏反应也会在胰岛素类似物引发的过敏反应的作用下产生,其和人胰岛素引发的过 敏反应发 生率之间 的差异不 显著 (P >0.05)。相关医学学者曾经报道了长效胰岛素类似物甘精胰岛素引发的变态反应[11,12]。已有相关医学研究表明,联合应用甘精胰岛素和口服降糖药的2型糖尿病患者和联合应用NPH和口服降糖药的2型糖尿病患者的血糖控制相同,但是甘精胰岛素的低血糖风险显著低于NPH(P < 0.05)[13]。

3.3 地特胰岛素在老年 2 型糖尿病治疗中的作用机制

地特胰岛素属于一种新型长效胰岛素类似物,其形成途径为将胰岛素分子B链30位的苏氨酸去除,在B链29位和1个14碳脂肪酸 (肉豆蔻酸 )侧链有机结合。将其向皮下注射后对作用时间进行有效延迟的途径为自身的聚合能力及可逆性结合蛋白。进入血液循环后继续保持和白蛋白可逆性结合的地特胰岛素高达总数的98%,在一定程度上起到了进一步延迟的作用。在血液循环过程中,游离的地特胰岛素单位浓度在毛细血管之间、组织间液内部均始终保持较低的水平,即使在进入毛细血管腔之后,仍然始终保持较低的水平。因此,药物的吸收率几乎不会受到注射部位血流速度的影响。此外,血液中始终没有和白蛋白结合的2%地特胰岛素单体能够从毛细血管透过向靶组织抵达, 浓度平衡极易在血浆-末梢组织间液之间形成,因此血浆浓度很少会影响到靶组织中地特胰岛素的浓度,这些特点使地特胰岛素具有平稳而持久的作用。

一项多中心、前瞻性、观察性研究结果表明,如果患者经甘精胰岛素或NPH治疗无效, 则改用地特胰岛素治疗,14周后发现地特胰岛素更好地控制了患者的空腹血糖[14]。在糖尿病患者体内 ,长效胰岛素类似物发挥作用的峰值并不显著,能够将自身药效持续发挥出来,时长达24 h,因此机体在利用葡萄糖的过程中能够保持相对稳定的状态。多项研究提示,地特胰岛素所造成的血糖波动更小[15,16,17]。在某种胰岛素的药效动力学的评价中, 高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术发挥着极为重要的作用,一项和1型糖尿病患者相关的临床研究结果表明,在比较地特胰岛素、甘精胰岛素和NPH三种药物的药代动力学特点及药效的过程中将正葡萄糖钳夹试验充分利用起来, 结果表明,在12 h及24 h葡萄糖输注率和胰岛素水平曲线下面积及最大浓度的变异系数方面,和甘精胰岛素、NPH相比,地特胰岛素显著降低(P < 0.05);在平均体重增加方面,和甘精胰岛素、NPH相比,地特胰岛素显著降低(P < 0.05);但是在空腹血糖、低血糖发生风险等方面,地特胰岛素和甘精胰岛素、NPH之间的差异均不显著(P > 0.05)。同时,在地特胰岛素的治疗中,患者的体重增加程度和其BMI呈反比例关系, 即BMI越高,体重增加越少,BMI越低,体重增加越多。而运用NPH治疗则不会发生上述效应 ,从这里可以看出 ,和甘精胰岛素、NPH相比,地特胰岛素更能促进肥胖患者体重增加幅度的显著降低, 同时随着BMI的增加而降低,随着BMI的减少而增加。

胰岛素类似物和胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowth factor-1,IGF-1)受体亲和力会随着其分子结构的改变而改变,而白血病、卵巢癌等多种疾病的发生发展又受 到高IGF-1活性的直 接而深刻 的影响。Kurtzhals等 [16]医学学者通过体外研究比较了在代谢作用、促有丝分裂能力、与胰岛素受体亲和力以及与IGF-1受体亲和力四个方面赖脯胰岛素、门冬胰岛素、地特胰岛素、甘精胰岛素及对照胰岛素类似物的差异,结果表明地特胰岛素与IGF-1的受体亲和力是人胰岛素的1/6,其具有更弱的促进生长作用的能力,安全性更高。现阶段,临床还没有相关医学报道对胰岛素类似物致癌的情况进行相关分析,因此其安全性还需要相关医学学者进行进一步的深入研究。此外,地特胰岛素属于一种可溶性中性制剂,皮下注射之后的状态仍然是溶液,患者具有较少的不适感,这就在一定程度上促进了患者依从性的增加。

3.4 两种胰岛素联合口服降糖药物在老年 2 型糖尿病中的安全性及有效性

国内外多项临床研究显示,对2型糖尿病患者治疗的达标率能够在地特胰岛素及甘精胰岛素等长效胰岛素类似物联合口服降糖药的作用下显著提升,且患者具有显著较低的夜间低血糖发生率[11,12,13,14,15,16]。地特胰岛素在14C脂肪酸侧链中存在,能够有效增强分子间的凝聚作用,同时能够可逆性结合血浆白蛋白,从而促进作用时间的极大延长,且没有显著的峰值,能够更为平稳地降糖[12]。本研究结果表明 ,治疗前两组患者FPG、2 h PG、Hb A1c、FINS及BMI之间的差异均不显著(P > 0.05),治疗后观察组患者的BMI比对照组明显降低(P < 0.05),但两组患者FPG、2 h PG、Hb A1c、FINS之间的差异均无统计学意义 (P > 0.05);两组患者胰岛素剂量之间的差异不显著(P > 0.05),低血糖发生率、治疗达标率之间的差异也均不显著(P > 0.05),和国内外相关文献报道结果一致[13,14,15],说明在2型糖尿病的治疗中,地特胰岛素及甘精胰岛素等长效胰岛素类似物联合口服降糖药是一种极为有效的途径,其中地特胰岛素较甘精胰岛素在减轻患者体重方面具有优势。

3.5 地特胰岛素较甘精胰岛素更能有效控制 2 型糖 尿病患者体重的机制

与甘精胰岛素相比,地特胰岛素更能对2型糖尿病患者的体重进行有效的控制,其机制是:1地特胰岛素的吸收变异度较低,能够可逆性地结合血浆白蛋白, 对外周组织胰岛素的比例进行了有效的限制;2地特胰岛素具有较好的脂溶性,能够从血脑屏障中有效透过,在下丘脑处对食欲的抑制作用能够充分发挥出来[13,14,15,16,17,18]。从这里可以看出,地特胰岛素联合口服降糖药物在减少患者体重增加中较甘精胰岛素联合口服降糖药物具有较大的优势,能够对2型糖尿病进行更好的治疗。

安全有效的降糖使者 篇2

杨先生近半年来口服二甲双胍和糖适平，晚21:00皮下注射中效胰岛素。医生建议起始胰岛素量是10单位，后来他自己根据空腹血糖的结果，逐渐加到了20单位，近两个月来，他一直这样用。查空腹血糖为8.1mmol/L、餐(服药)后2小时血糖为12.5mm01/L，糖化血红蛋白(HbA1c)为7.8％。由于他经常发生夜间低血糖，且血糖也未达标，笔者给他调整了治疗方案，口服药物方案不变，胰岛素改用甘精胰岛素(来得时)，从早餐前皮下注射10单位开始，逐渐加到了15单位。治疗两月余，于1周前来门诊复查，自觉体力增加，夜间没再出现不适感。查空腹血糖为6.1mmol/L、餐(服药)后2小时血糖为8.7mmol/L,HbA1c为6.5％。笔者告诉他这些指标已较理想，这主要归功于甘精胰岛素，正像它的商品名——来得时，真是“来得太及时”了。

血糖控制要达标，安全降糖需关注

为了延缓糖尿病并发症的发生和发展，血糖控制达标是首要因素，著名国际性的大型临床研究如糖尿病控制和并发症试验(DCCT)证明，只要强化血糖控制，并发症的发生即可明显减少。但是过度追求降低血糖，会带来频发的低血糖风险。老杨的例子就是一个典型，他在过于追求降糖时，一味地加大中效胰岛素用量，结果经常出现夜间低血糖，不但影响了生活质量，而且非常危险，同时因苏木杰反应反而引起早晨的高血糖，治疗难以达标。换用来得时后，一切都好转了。治疗也很快达标了(HbA1c降到7％以下)，低血糖也不再发生了。老杨为什么用来得时比中效胰岛素的效果好呢?这主要是药物的特点决定的。

甘精胰岛素的优势

中效胰岛素(NPH)是糖尿病患者胰岛素治疗方案中常用的胰岛素，它的起效时间在注射后1～2小时，高峰在6～12小时，可持续18～20小时。它的特点是作用时间较长，因此常于睡前注射以期控制夜间和晨起血糖。但由于NPH会在注射后6小时出现作用高峰，所以如果剂量或注射时间不当，凌晨时很容易出现低血糖反应。而随着技术革新，通过重组DNA技术，用甘氨酸替代胰岛素A₂₁位天冬氨酸，并在B30位多加两个精氨酸而形成的一种长效人胰岛素类似物，即甘精胰岛素(来得时)。化学结构的变化使甘精胰岛素在PH值为中性的皮下组织中，溶解度降低，24小时持续缓慢释放，满足机体对基础胰岛素24小时的需求。因此来得时只需一天注射一次，每次注射时间固定即可，不受进餐和入睡时间影响，全天发挥作用，且很少发生低血糖反应。已有临床试验证明，与目前普遍使用的中效胰岛素或预混胰岛素相比，为了达到相同的血糖控制水平，使用甘精胰岛素者的严重低血糖和夜间低血糖的发生率明显下降。来得时可以和其他药物联合使用，让血糖控制更佳，而且更安全，大大提高了患者的总体生活质量。