影像型超声诊断设备三篇

影像型超声诊断设备 篇1

在国产影像型超声诊断设备首次注册时,是否需要进行临床试验,如何进行临床试验,一直是比较有争议的话题。根据国家食品药品监督管理局(以下简称国药局)发布的医疗器械分类目录[1]6823子目录,大部分影像型超声诊断设备目前按Ⅲ类管理,由国药局负责注册审批工作。国药局2010年7月发布了《影像型超声诊断设备(第三类)产品注册技术审查指导原则》[2](以下简称指导原则),其中对于临床试验有明确的要求。本文对指导原则中临床试验要求进行解析,旨在帮助相关人员对指导原则思路及内容的理解,希望对影像类超声设备注册申请及审评/审批相关人员的工作有所帮助。

1 超声诊断设备的注册申请是否需要进行临床试验

指导原则编写项目启动初期,对于是否需要进行临床试验有很大的争议。认为不需要进行临床试验的,多为注册人员及工程人员,而认为需要进行临床试验的,多为临床医生。

认为不需要进行临床试验的注册人员,其主要依据是美国、欧盟等国家对该类产品的注册要求。在美国,普通影像型超声诊断设备管理类别为Ⅱ类[3],进入美国市场的途径为510(k),即上市前通告,意在证明该产品与已合法上市的产品实质性等同[4]。FDA于2008年发布的《制造商申请超声诊断系统和探头上市许可指南(Information for Manufacturers Seeking Marketing Clearance Diagnostic Ultrasound Systems and Transducers)》[4],并没有要求上市申请时进行临床试验。普通影像型超声诊断设备进入欧盟和日本市场,也不需要进行临床试验。北美放射学会所要求的资料中有一部分涉及临床使用情况,是由有资质的医生对产品的图像质量等内容进行评价,通常例数很少(几例或十几例)。这种评价方式,从理论上讲是可行的,因为有足够经验的医生,确实通过简单地试用就可以很好地评价图像质量。但此方法在我国的推广存在致命的问题,就是没有配套的医生资质认证。在欧盟的上市申请中有使用体模代替受试者的方式,使用已上市的同类产品和申请上市产品分别对特定的体模进行检查,对影像进行评价。评价的人员为医学超声诊断师。此方法在国内实施的困难在于评价人员的资质认定和相关体模的推广。

认为不需要临床试验的工程人员则认为,用工程的手段可以评价图像质量,不需要进行临床评价。而笔者在经过多方调研之后,并没有找到国际上通用的或公认的工程评价方法。实际上各超声诊断设备生产商在产品研发的阶段,最终也都需要临床医生对图像质量进行评价,仅靠工程的手段,很难有效地评价图像质量。

认为需要临床试验的临床医生反映:存在一些超声诊断设备,在对体模成像时,图像非常清晰;但用于临床,图像却很模糊。鉴于缺少配套的临床医生资质认证,并且没有有效地工程评价手段,所以在产品首次注册时取消临床试验是不合理的。

2 什么情况下需要进行临床试验

是否所有首次注册的该类产品都需要进行临床试验呢?对于这个问题的讨论,其结论是非常一致的:不是所有的首次注册都需要进行临床试验。根据《医疗器械注册管理办法》附录12[5]的精神,对于已在国内上市过同类产品的企业,新产品的注册申请,可减免临床试验,这与美国FDA的510(k)思路是类似的。

那么,什么是同类产品呢?《医疗器械注册管理办法》附录12[5]中的定义比较笼统,指导原则附录II的第一条对于影像型超声诊断设备同类产品的定义有详细的描述。思路是以探头为单位,对比两个方面的内容:一是对比探头的物理参数;二是对比探头连接主机所实现的性能指标及功能。当探头的差异在指导原则附录II一(二)1所述的8项内容的范围内,并且配合主机使用时满足指导原则附录II一(二)2所述的4项条件时,可认为是同类产品[2]。

如已有同类产品在中国获准上市,则该产品在进行申报时可减免临床试验。

除了同类产品的要求,指导原则中还有几个内容需要注意:(1)用于对比的产品没有发生与产品相关的严重不良事件;(2)用于对比的产品与申请减免临床试验的产品应该是同一生产者的设备[2]。这里的“生产者”指的是医疗器械注册证书上的生产企业[5]。

指导原则附录II一(二)最后的注2还规定,对于部分满足减免的情况,可部分减免临床试验[2]。即如果本次申报部分的探头/功能满足减免临床试验的条件,则这部分探头/功能可减免临床试验。

3 如何进行临床试验

对于不能减免临床试验的情况,首次注册需要进行临床试验。

进行临床试验时,通常面临的几个问题是:是否需要设置对照组,做多少例,评价指标以及验收标准是什么。指导原则中对于这些问题都有详细的解答。

3.1 是否需要设置对照组

注册申请的临床试验是为了证明产品是否“及格”。及格线的划定就需要一个金标准,由于图像质量并没有一个公认的金标准,所以需要设置对照组,即用已获准上市的产品作为金标准。只要证明本次申报产品不比已获准上市产品差(非劣效),即可认为是“及格”的。

体表探头使用自身对照,即同一患者使用试验机检查一遍,再使用对照机检查一遍,对比结果。考虑到伦理,建议腔内和术中探头使用平行对照,即试验机和对照机检查的患者不同。

3.2 做多少例的问题

指导原则附录II三(四)及附录III四中对于例数有明确的统计学计算方法,以同类探头(凸阵、线阵等)的同一应用部位(腹部、浅表小器官等)作为统计的单位,给出了不同“探头预期图像总体一致率”假设下总例数的计算方法。例数在同类探头中平均分配,考虑到如果用于同一部位的同类探头太多,每个探头例数太少,不足以说明问题,规定同类探头同一个应用部位不得少于30例[2]。

3.3 评价标准是什么

根据不同的临床应用,规定了不同的试验部位。腹部应用(包括经腹壁的妇产科检查)评价部位为肝、胆、胰、肾;妇科应用的评价部位为子宫;心脏应用的评价部位为心脏;外周血管应用的评价部位为颈动脉;浅表及小器官应用的评价部位为甲状腺;其他应用的评价部位以实际应用为准[2]。

对于每个试验部位,给出了详细的评价内容,包括二维超声声像图、多普勒超声频谱图及彩色多普勒超声血流图像的评价。每种图像又给出了详细的评价项目,每个项目有“优”、“良”和“差”三个选项,由进行试验的临床医生对每个受试者的每个项目进行打分[2]。

一例受试者每个临床应用的每个子项目,有一个或多于一个为“差”时,该例受试者该临床应用部位试验结果为“差”,否则为“优或良”。试验机和对照机同时为“优良”或同时为“差”时,则此例结果为“一致”,否则为“不一致”。“一致”所占的比例为“一致率”[2]。

例如,腹部应用的试验中,某受试者使用试验机进行检查,指导原则附录II三(三)3(1)中所有项目有一个或多于一个为“差”,则该例试验机的试验结果为“差”。若同一受试者使用对照机进行检查,结果也为“差”,则这例的结果为“一致”。例如,若80例试验中,有75例为“一致”,则腹部应用试验一致率为93.75%(75/80)。

自身对照的主要评价指标为图像优良性的一致率,次要评价指标为图像优良率及机器使用安全性、稳定性[2]。

平行对照的主要评价指标为“图像优良率”。即“优良”所占的比例[2]。例如,经阴道的妇科应用的试验中,某受试者使用试验机进行检查,指导原则附录III三(三)1中所有项目有一个或多于一个为“差”,则该例试验机的试验结果为“差”。若试验机进行检查的61例受试者中有5例为差,则腹部应用试验中试验机的优良率为91.8%(56/61)。

3.4 验收标准是什么

(1)自身对照试验当图像一致率的95%可信区间下限大于85%(即超过临床认可的一致率目标值),则认为试验机与对照机对于该应用部位的效果是相当的。若当试验机图像一致率的95%可信区间下限不大于(小于或等于)85%时,试验机的图像优良率不低于(大于或等于)对照机,也认为结果是可接受的[2]。

(2)平行对照试验计算试验机与对照机优良率的差值及差值的95%可信区间,如果优良率差值95%可信区间的下限大于-10%,即达到预先指明的非劣效界值,则可认为试验机的检测能力与对照机相当[2]。

在临床试验过程中不得出现严重的不良事件和严重稳定性问题[2]。

3.5 其他内容

指导原则附录II和附录III还规定了对照机应满足的条件,入选受试者要求,临床试验报告要求及统计分析报告要求等内容[2]。

对于减免临床试验的情况,还规定了需要提交的文件要求[2]。

4 指导原则的实施情况

指导原则发布以来,实施还是比较顺利的。但是存在一些比较常见的问题:

4.1 对评价指标的理解有误

有时候,所提交临床报告中给出的统计结果不清晰,给出很多无关的信息,真正应该展示的结果反而没有包含。主要是对评价指标中的“一致率”和“优良率”理解有误。容易出现的错误理解是将某个应用部位的每个项目分项统计。例如“腹部”分别给出肝、胆、胰、肾的“优良”或“差”的情况,这样是不够的,应该给出“腹部”的“优良”或“差”。

4.2 例数的分布理解不清

对统计学计算出的例数的理解容易出现偏差。指导原则中计算的例数是同一类探头同一个应用部位下的例数,而不是一个探头的例数。另外,应注意例数应该同时满足2个要求:一是总例数计算结果满足统计学要求;二是每个探头的每个应用部位不少于30例。还有,例数应在两家临床机构均匀分布。

还应注意,“例数”并不是“受试者人数”。举例子说,如果“腹部”需要做80例,“浅表小器官”需要做80例,在患者知情同意的情况下,可以每位受试者既做腹部试验,又做浅表小器官试验,这样受试者人数就是80人,而不是160(80+80)人。

4.3 对照机选择的问题

因为实验设计时,例数计算的结果在两家医院均匀分布[2],所以两家医院的方案应完全一致,结果才具有统计学意义。而对照机选择是临床方案的一部分,所以两家试验机构的对照型号应该保持一致,包括主机型号和探头型号。

4.4 对部位的理解有误

对部位的理解主要有两个问题:

一是“腹部”与“经腹壁妇产科”的关系。腹部应用是可以涵盖经腹壁妇产科的应用[2],即进行了腹部应用试验,就不需要进行经腹壁的妇产科应用试验。

二是“浅表小器官”并不包含“眼部”。眼部是比较特殊的器官,比较脆弱,而且对分辨率的要求比较高,所以“眼部”应单独进行临床试验。

5 结语

影像型超声诊断设备注册申报是否需要进行临床试验,一直是颇有争议的话题。目前国家局器械审评中心对于国产III类影像型超声诊断设备的临床要求,主要是参照《影像型超声诊断设备(第三类)产品注册技术审查指导原则》中临床试验的要求。对于可以豁免临床试验的情况,要求提交相关的文件,对于不能豁免的情况,给出了详细的临床试验要求。

如果能够解决相关的医生资质认定的问题,或者能够找到可以全面评价图像质量的工程方法,可能可以简化临床试验的要求。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理局,关于印发《医疗器械分类目录》的通知[R].国药监械[2002]302号,2002-08-28.

[2]国家食品药品监督管理局,关于发布植入式心脏起搏器等三个医疗器械产品注册技术审查指导原则的通知[R].食药监办械函[2010]279号,2010-07-22.

[3]Title21Code of Federal Regulations(CFR)Part892

[4]FDA《Information for Manufacturers Seeking Marketing Clearance of Diagnostic Ultrasound Systems and Transducers》[R].FDA,2008-09-09.

影像型超声诊断设备 篇2

1 仪器

深圳维尔德公司生产的FDC 6000超声多普勒仪器;爱得士vetest 8008生化分析仪;LQ 06-Abacas junior vet血常规分析仪。

2 病例资料

德国牧羊犬、雌性、10月龄、体重8 kg。2012年10月18日就诊于郑州郑东新区博学宠物医院。主诉该犬经过完整的免疫程序, 最近一段时间食欲下降, 精神萎靡不振, 饮水增加。

临床检查:体型发育正常, 被毛无光泽, 鼻头状态湿润, 无鼻涕, 呼吸急促, 心率80次/min, 无杂音, 胃肠蠕动音正常, 腹部触诊, 双侧肾脏肿大。

3 诊断方法

3.1 生化检查

从犬前肢臂头静脉取血1 m L, 注入到非抗凝的采血管内, 10 000 r/min的离心, 取血清测试生化指标。

3.2 血常规检查

从犬前肢臂头静脉取2 m L血液注入含有EDTA抗凝的管中, 放入血球分析仪中进行检测。

3.3 超声检查

仰卧保定, 腹部剃毛。选用7.5 MHz线阵探头 (遇特大病变肾脏时, 为增大探查面改用相控阵心脏探头) , 涂布超声耦合剂, 常规探查。找到肾脏后, 调整扫查深度和焦点位置, 分别扫查肾头、肾门部横切面、纵切面, 保存声像图, 测量肾脏的长度、宽度、纵切面面积、皮质和髓质厚度。在不同切面转换成能量多普勒观察血流情况, 重点观察病变部位, 记录保存典型切面声像图, 并与正常犬的声像、进行对比分析。

4 结果与分析

4.1 超声检查结果

通过与正常犬的肾脏B超图像及多普勒图像比较可知, 该犬双侧肾脏肿大, 整个肾脏轮廓模糊, 肾脏包膜消失, 在肾脏的皮质部有数个囊状液性暗区, 皮质与髓质界限不清, 肾皮质增厚且回声增强。肾乳头和肾锥体难以辨认。左肾病变较为严重, 皮质部多数被囊肿所占据;右肾皮质上也有数个小囊肿。正常肾脏在进行超声扫描时, 呈蚕豆形, 被膜呈明亮的强回声带, 肾皮质呈均质低回声区, 肾髓质呈数个低回声区, 肾中央为肾盂, 肾盂周围脂肪囊呈放射状排列的强回声结构。同时多普勒图像在正常肾脏中显示时, 可见在肾脏的皮质部有血流流动, 血流流道清晰, 肾脏的被膜清晰可见。在患病肾脏的多普勒声像图的皮质和髓质内几乎没有可见的血液流动, 肾脏被膜模糊, 肾脏内的囊性液性暗区内的液体无流动性, 说明囊内液体为渗出液或脓性液体。通过病犬双肾的声像图与正常肾的声像图进行对比, 可以确定该犬为典型的多囊肾。

4.2 血常规检查结果

血常规检查结果见表1。

由表1可知, WBC总数增高, GRA计数值升高, MCH和MCHC升高, LYM计数值和LY%降低, RBC总数处于低值, HCT也比正常值低。

4.3 生化检查结果

血液生化检查结果见表2。

mg·d L-1

由表2可知, 其BUN值增高, CREA值增高, GLU值增高。

5 讨论分析

超声检查发现该犬双侧肾脏有大小不等的囊性液性暗区, 且双肾肿大, 整个肾脏轮廓不清, 界限不明显, 肾脏包膜不明显, 皮质与髓质界限不清, 肾皮质增厚且回声增强, 肾乳头和肾锥体难以辨认。结合血液生化和血常规检查结果, 可判断该犬患有双侧多囊肾。

血常规结果中, WBC增加, 说明有炎症反应。LYM和LY%降低说明可能存在应激反应。GRA升高说明机体内可能存在慢性炎症。由于该病是进行性疾病, 此化验结果符合多囊肾的特点。而RBC处于低值, HCT也比正常值低, 说明该犬为轻度贫血, 肾脏发生病变会影响促红细胞生产素 (EPO) 等激素的分泌, 进而引起贫血。MCH和MCHC升高提示体内含铁量稍有偏高。

血液生化检查结果中, CREA值增高, 说明有严重肾炎或肾衰竭末期。BUN值增高, 常见于肾小球性肾炎、肾病、间质性肾炎、肾盂肾炎等, 可能是由于囊肿的压迫引起。GLU值增高说明该犬可能由酸中毒引起的内分泌紊乱进而引起血糖升高。血清中的磷和肌酐水平增高, 表明动物患有严重的肾脏疾病。一般来说肾单位损伤超过70%~75%时, 血清中的肌酐量和尿素氮才会明显增高。由此可见, 该犬发生了严重的肾脏疾病, 肾脏功能严重下降。

影像型超声诊断设备 篇3

1资料来源

笔者于2005年8月到2011年1月, 采用灰阶超声对64例胎儿脐带绕颈孕妇进行检查, 年龄分别为23～35岁, 平均为29岁。孕周30～40周。超声检查结果与分娩后进行对照, 孕30周被检出脐带绕颈25例, 40周被检出脐带绕颈患者39例, 检查结果与临床跟踪对照有62例被确诊, 有2例失误。

2检出方法

在检出时, 我们采用RT-2800B型超声诊断仪, 探头频率为2.5～3.5 MHz。检查时患者取仰卧位, 平稳呼吸。首先常规检查胎儿、胎盘及羊水情况, 然后探头沿胎儿颈部探查, 主要对胎儿颈背部进行探查, 在检查时严密观察图像, 发现胎儿颈部出现“△”或“W”压迹, 为胎儿脐带绕颈图像, 此种图像只有胎儿脐带绕颈时出现, 一般正常胎儿是不出现“△”或“W”图像的, 所有在检查时观察好图像是非常必要的。总之, 胎儿脐带绕颈声像图特点:胎儿颈背部成像有“ △”形或“W”形压迹, 其内可见有“等号”状的管壁回声。

3注意事项

在给患者检查时, 应注意让患者平静呼吸, 去掉腹腰部其他异物, 主要是金属异物。探头在探测胎儿颈部时应严密观察图像改变, 如发现“△”或“W”影像时, 基本不难确定。如果在判断不明确时, 应嘱患者翻身侧卧2 min, 然后在平卧, 从新进行探查。由于患者的体位改变, 胎儿在子宫内也随之变动。所以再进行检查时图像会清晰。另外探头不要斜行颈部探查, 应垂直对颈部进行探查。因斜行探查时易被胎儿肩部图像所遮盖, 不利于图像的判断。另再有对横位、肩位、臀位胎儿在用探头检查时, 应对准胎儿颈部, 如果图像由于出现重叠, 可用手轻触胎儿头部, 再进行图像观察, 这样获得的阳性图像率就大些。

4跟踪对照

已被超声影像诊断胎儿脐带绕颈的孕妇, 就应该进行全程跟踪, 直到分娩结束为止。目的是判定诊断的准确率, 在跟踪上多采用临床跟踪和通讯跟踪。因有部分患者检查完超声后, 不一定在该医院分娩, 有可能去其他医院。所以建立通讯跟踪非常必要。下面就两种跟踪方式进行阐述。

4.1 临床跟踪

诊断后, 已被确定的胎儿脐带绕颈孕妇, 了解其孕周, 分娩所住病室、病床, 经治医师, 严密进行分娩全程跟踪, 直到分娩结束为止。在跟踪时及时掌握患者的病情变化和分娩后的胎儿脐带绕颈情况, 并进行严格登记, 以便进行总结分析。在临床跟踪上不要怕麻烦, 要认真询问, 认真跟踪, 认真登记。

4.2 通讯跟踪

被确诊的胎儿脐带绕颈患者, 先了解患者分娩地点, 并将患者的姓名、孕周、电话及手机号进行登记, 然后进行分娩全程跟踪, 直到分娩结束为止。主要通过电话通讯手段对去其他医院分娩的孕妇进行分娩后的了解, 并掌握胎儿脐带绕颈的程度, 以便证实超声影像的诊断率, 在通讯跟踪上, 不要怕麻烦, 更不能马虎, 做到热心询问, 耐心跟踪, 细心登记。

另外还可采用信息反馈跟踪, 对检查后去其他医院分娩的孕妇, 嘱其告知产后情况, 这种跟踪方式往往收效不满意, 有可能患者过于痛苦及家属过于疲劳, 不愿意反馈信息, 所以在跟踪时, 多不采用此种方法。应采用主动跟踪, 取效是准确可观的。

5结果

本组64例胎儿脐带绕颈患者, 通过灰阶超声影像检查, 有62例在超声检查时发现了胎儿脐带绕颈的特定图像, 均为胎儿颈背部成像有“△”形或“W”压迹, 其内可见“等号”状的管壁回声, 确诊率为96.86%, 仅2例失误。通过临床跟踪和通讯跟踪方式证实, 临床跟踪42例, 确诊率为100%。电话跟踪20例, 确诊率为100%。信息反馈跟踪2例, 无音讯。通过声像显示, 胎儿脐带绕颈有其特定影像图, 是目前在产期诊断胎儿脐带绕颈上最为理想快捷, 诊断率最高, 而且最经济的检查手段。

6讨论

脐带绕颈在临床上属于产科常见多发性疾病。脐带绕颈是导致围生儿死亡率上升的常见原因之一。其发生率国外统计为13.3%～17.9%。在我国, 脐带绕颈发生率约占分娩总数的20%～25%。所以胎儿脐带绕颈是目前围生儿生命受到威胁的重症之一。这就要求辅助诊断科室, 特别是超声影像科应有独特的检查手段, 提高技术水平, 提高确诊率, 给产科医师提供可靠的依据, 使产科医师从思想上, 临床处理上有所准备。笔者根据多年的工作经验, 阐述了超声影像关于诊断胎儿脐带绕颈的特定图像, 通过临床跟踪确诊率达96.86%。

目前B超在诊断胎盘功能以及羊水性状已广泛应用于临床。在诊断过期妊娠以及病理产科, 胎位不正, 指导临床治疗起了很大的作用, 明显降低了围生儿的死亡率, 尤其B超诊断胎儿脐带绕颈上。同样也提高了指导产科医师决定分娩方式的准确性, 避免了盲目性。临床上64例胎儿脐带绕颈孕妇, 通过特定的超声影像诊断后, 经临床跟踪有45例经阴道顺产。胎儿无一例死亡。剖宫产17例, 胎儿成活率达100%。所以在产前通过B超能及早的进行胎儿脐带绕颈的检查, 及早的将准确的报告提供给临床, 使产科医师及早做出处置, 采取正确的分娩术式, 确保婴儿的生命安全, 从而降低了围生儿的死亡率。

诊断失误原因 ①枕后位颈背部探查显示欠清晰, 易漏诊。在检查时应改变体位, 仔细辨认;②超声诊断与分娩时间间隔较长, 胎位变动使绕颈的脐带滑脱或缠绕较松, 自行解脱。所以在检查时以上情况都应引起重视, 避免漏诊。