注射剂质量 篇1
我国药典规定, 注射用水是指蒸馏水或去离子水经再蒸馏而制得的水。再蒸馏的目的是为了去除细菌的内毒素, 以确保配制成的注射剂产品不存在热原。原水经过机械过滤、活性炭过滤、一级反渗透、二级反渗透、紫外线灭菌、纯化水、多效蒸馏水机制备得到注射用水。
多效蒸馏水机的特点是耗能低、产量高。注射用水的现场监控包括每2 h检测1次氯化物、硫酸盐、p H值、电导率。日常检验包括对注射用水的热原每天进行检测和每周进行1次全检。此外, 还必须制定活性炭过滤器、反渗透膜的更换周期。
2 原辅料及内包材的选择及控制
在原辅料及内包材采购时, 应选择具有相应资质的供应商, 并对供应商进行资质审计。
(1) 对提供原辅料的供应商的审查内容:《营业执照》、《药品生产许可证》、《药品经营许可证》、《GMP证书》、《GSP证书》、《药品生产批件 (药品注册证) 》、省药检所近两年检验报告书及出厂检验报告书、厂房设施设备简介、质量保证体系概况等。
(2) 对提供内包材的供应商的审查内容:《营业执照》、《生产许可证》、《经营许可证》、《药品包装材料注册证》、省药检所近2年检验报告书及出厂检验报告书、厂房设施设备简介、质量保证体系概况等。
(3) 对重要原辅料及内包装材料还要进行现场审查, 考察供应商的现场生产环境、文件、记录及生产能力。对不符合要求的供应商, 应对其提出整改意见;对严重不符合要求的供应商, 应停止与其合作。
(4) 在各方面审查无异议的基础上, 经质检中心检验合格后, 在生产部门使用3批样品无异常的情况下, 该供应厂商可成为该品种该规格物料固定的供应商。
(5) 供应商审查周期:正常情况下, 每年审查1次;如遇特殊情况, 应及时重新审查。
2.1 内包装材料的介绍
内包装材料直接与药品相接触, 其质量的好坏将直接影响药品的质量及保质期。
2.1.1 内包装材料———安瓿
安瓿主要用于水针剂产品的包装。目前安瓿基本使用含氧化硼6%~7%的材质, 国内生产的安瓿有2种, 一种是色点安瓿, 另一种是色环安瓿, 其中以色点安瓿居多。国际同类产品多使用中性玻璃材质, 其耐水性能、耐强酸性能、耐强碱性能均优于国内同类产品。目前, 已经有聚烯烃制成的安瓿 (俗称塑料安瓿) 出现, 已开始部分替代玻璃安瓿。
国内安瓿的发展趋势:
(1) 向国际中性玻璃材质方向发展, 争取在玻璃的材质性能上与国际水平接轨。
(2) 发展白色或棕色避光的耐强酸、耐强碱的安瓿。
(3) 提高安瓿外观光洁度、透明度及清洁度, 发展优质的印字安瓿。
(4) 提高安瓿制造水平及使用水平, 改进折断力指标, 使易折安瓿真正能够做到易折。
(5) 改善包装质量, 推进热塑包装和托盘包装的发展。
2.1.2 内包装材料———输液瓶
玻璃输液瓶是用于大输液的主要包装材料, 按玻璃材质分为2种, 一种是含氧化硼10%左右的硼硅玻璃, 简称Ⅰ型玻璃, 它具有优良的化学稳定性。另一种是经过表面中性化处理的钠钙玻璃, 简称Ⅱ型玻璃, 它的表面经过中性处理后形成一层很薄的富硅层, 能达到Ⅰ型玻璃的效果, 但Ⅱ型玻璃仅仅是在内表面进行脱碱处理, 形成极薄的富硅层, 如反复使用, 由于洗瓶及灌装消毒过程中容易造成损伤, 极薄的富硅层会因遭到破坏而导致性能下降。
因此, 在国家标准GB2639—1990《玻璃输液瓶》中明确规定, Ⅱ型玻璃仅适用于一次性使用的输液瓶。Ⅰ型、Ⅱ型标记印于瓶子底部。
2.2 清洗、灭菌过程的控制
2.2.1 安瓿的清洗、灭菌过程控制
安瓿的清洗、灭菌过程:超声波震荡、注射用水冲洗、隧道烘箱干燥、灭菌。
控制点:注射用水的压力、隧道烘箱的温度应达到相应要求。
生产中容易出现的问题:隧道烘箱的高效过滤器出现穿透, 热风循环会带着细小的碎玻璃屑通过高效过滤器, 灯检时可发现较多碎玻璃屑, 影响可见异物指标。
避免措施:定期测量高效过滤器的风速, 防止风速过大。若高效过滤器出现穿透, 则调节风速使其小于标准的70%;若高效过滤器出现堵塞, 则应将其更换。
2.2.2 输液瓶的清洗、灭菌过程控制
输液瓶的清洗:1%~2%的氢氧化钠溶液、自来水、纯化水、注射用水。
控制点:碱液的温度、自来水的温度、纯化水和注射用水的压力应符合要求, 清洗后抽查输液瓶的洁净度和光洁度, 瓶壁不应挂水珠。
3 注射剂配制及过滤过程的控制
注射剂配制及过滤过程的控制有:
(1) 所有医用原料必须使用注射级标准的原料, 辅料应使用符合药典规定的药用标准的辅料, 无国家药用标准的辅料, 暂时使用分析纯化学试剂。
(2) 按处方计算投料量及称量时, 均应由2人核对并签字, 以避免出现差错。
(3) 可见异物与稳定性直接影响注射剂产品的质量, 而原辅料的质量优劣与此有直接关系, 因此在生产中要更换原辅料的生产厂家时, 必须对其进行验证。
(4) 对易产生可见异物问题的原料应采用浓配法, 即将全部原辅料加入到部分溶剂中, 配成浓溶液, 再加入活性炭进行处理。活性炭有脱色、去热原、吸附原料中的杂质、减少可见异物等作用。活性炭加入的量、加入时的温度、静止时间都会影响可见异物的结果。
(5) 过滤是保证不溶性微粒指标的关键操作, 常用的过滤器有:微孔滤膜过滤器、钛滤棒、折叠膜过滤器、板框过滤器。终端通常采用微孔滤膜过滤, 便于清洗, 能及时发现穿孔, 并对其进行更换, 0.22μm的微孔滤膜还具有除菌作用。折叠膜使用前应对其做起泡点试验, 以验证其完好性, 其缺点是不易发现穿透, 不适宜作为终端过滤。
4 注射剂灌封过程的控制
4.1 小容量注射液炭化物的控制
小容量注射液在灌封时, 应根据药物的性质填充氮气, 以增加药物的稳定性, 火头应调整合适, 以保证封口光洁、圆滑。压缩空气和惰性气体均应经过净化处理。
小容量注射剂在灌封时易产生炭化现象:灌装时由于药液喷溅在安瓿瓶口, 瓶口在热封时, 喷溅的药液遇高温, 形成炭化黑点, 在包装运输过程中, 炭化物被药液浸泡而脱落在药液中, 形成可见异物, 影响药品质量。
碳化的处理办法:调节灌凸轮或调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容积, 减少药液的喷溅。灌封完后, 用白纸对铝盘中每排安瓿进行检查, 及时挑出炭化品。
4.2 注射剂灌封中可见异物的控制
可见异物的检查:可见异物存在于注射剂中, 在规定条件下, 目视可以观测到不溶性物质, 其粒径或长度通常大于50μm。
可见异物的产生主要有2种渠道:
(1) 导致外源性污染的原因主要是, 生产环境达不到一定的洁净条件, 生产材料、包装容器处理不得当, 如产生纤毛、金属屑、玻璃屑等。
(2) 导致内源性污染的原因主要是, 溶剂、制剂、处方或工艺选择不合理, 如原料中存在的不溶物、析出的沉淀物、结晶等。
因此, 检查可见异物也等于间接检查了上述环节是否达标, 甚至还可以判定某种药物成分是否适合做成注射剂剂型。
灌装过程中应定时抽查药液的不溶性微粒, 发现异常时应及时查找原因。一般导致异常的原因可能有:洁净区的空气洁净度不符合要求、终端微孔滤膜破裂、瓶子清洗、丁基胶塞清洗不符合要求。
4.3 输液瓶轧盖———对铝盖与丁基胶塞紧密度的控制
天然胶塞有翻边包住瓶口, 铝盖与瓶口之间有缓冲, 轧盖容易紧密, 但在更换丁基胶塞后, 铝盖直接接触瓶口, 由于铝的材质较软, 容易出现轧盖不紧的现象。
解决办法:对铝盖的高度与胶塞高度的配合性进行调整, 对铝盖内径尺寸的大小进行调整, 一般铝盖内径不得大于输液瓶口外径2 mm, 适当增加铝盖壁厚, 增加铝盖中合金的含量, 这样就增大了铝盖的硬度, 再调整轧刀进刀的角度, 由原来的45°改为75°, 并提高轧刀的旋转速度, 以此解决铝盖与丁基胶塞轧盖的紧密度问题。
4.4 内包装材料———丁基胶塞
1995年1月5日我国发布的国药质字 (95) 第8号文《关于淘汰天然胶塞, 采用丁基胶塞的通知》, 作出了逐步淘汰普通天然胶塞包装药品的规划。2001年7月1日起停止了柱晶白霉素等13种抗生素粉针剂使用普通天然胶塞。2002年1月1日起停止了生物制品、血液制品、冷冻干燥注射用抗生素粉针剂使用普通天然胶塞。2004年, 国家食品药品监督管理局下发《关于进一步加强直接接触药品的包装材料和容器监督管理的通知》, 明确规定从2005年1月1日起停止使用普通天然胶塞 (不包括口服固体药品包装用胶塞、垫片、垫圈) 作为药品 (包括医院制剂) 包装。2005年国家食品药品监督管理局下发《关于进一步做好淘汰普通天然胶塞工作的通知》, 2006年1月1日起规定全面停止使用天然胶塞。
4.4.1 丁基胶塞的优点和缺点
丁基胶塞的优点:成分单一、质量稳定、惰性强、安全性高。
丁基胶塞的缺点:价格高、增加生产成本。
4.4.2 丁基胶塞的组成
丁基胶塞的组成有:
(1) 生胶:丁基胶塞的主要成分。
(2) 硫化剂:与橡胶起交联作用的物质, 作用是使橡胶分子由线性结构变成网状结构, 又名交联剂。
(3) 硫化促进剂:加在橡胶中能缩短硫化时间和降低硫化温度的物质。
(4) 活性剂:在橡胶中加入活性剂能增加促进剂活性, 从而减少促进剂用量或缩短硫化时间, 改善硫化胶性能。
(5) 增塑剂:在橡胶中加入增塑剂可用来增大分子链间的距离, 减少分子间的作用力, 并产生润滑作用, 使分子链间易滑动, 从而增强胶料的塑性。
(6) 填充剂:按效果分为补强剂和非补强填充剂。
(7) 着色剂:常用的有红色、白色、灰色。
4.4.3 丁基胶塞的清洗
清洗工艺:供应商所提供的丁基胶塞都是经过清洗的产品, 在使用前, 只需将胶塞适当漂洗。目的是清除胶塞在运输、搬运中产生的微粒。
清洗次数:有试验结果显示, 清洁程度随清洗次数呈曲线变化, 并非清洗次数越多, 效果越好。会出现洗得次数越多反而越脏的情况。所以应根据验证选择适宜的清洗次数。
清洗设备:注意控制胶塞清洗斗转速与胶塞滚动幅度极为重要。
5 注射剂的灭菌方法
5.1 注射剂灭菌方法的分类
(1) 物理灭菌:干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、过滤灭菌法。
(2) 化学灭菌:气体灭菌法、化学药剂杀菌法。
湿热灭菌法是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。由于蒸汽潜热大, 穿透力强, 容易使蛋白质变性或凝固, 所以灭菌效率比干热灭菌法高。热压灭菌法是用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。此法具有很强的灭菌效果, 灭菌可靠, 能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞, 是在制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。
5.2 注射剂灭菌的目的
灭菌的目的是杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽胞。微生物包括细菌、真菌、病毒等, 微生物的种类不同、灭菌方法不同, 效果也不同。细菌的芽胞具有较强的抗热能力, 因此常以杀灭芽胞的多少评价灭菌的效果。
5.3 灭菌与消毒的区别
灭菌是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物以及细菌的芽胞全部杀灭。消毒是指用物理和化学方法将病原微生物杀死。
灭菌既要除去或杀灭微生物, 又要保证药物的稳定性、治疗作用及用药的安全。因此, 选择灭菌方法必须结合药物的性质加以全面考虑。
5.4 注射剂的灭菌要求
注射剂的灭菌要求主要有:
(1) 必须使用饱和蒸汽。
(2) 必须将灭菌柜内的空气排除。如果灭菌柜内有空气存在, 则压力表上的压力是蒸汽与空气的总压, 并非是纯蒸汽的压力, 温度达不到规定值。而且试验证明, 加热蒸汽中含有1%空气时, 传热系数会随之降低60%, 直接影响灭菌效果, 因此灭菌柜上往往附有真空装置, 通入蒸汽前将柜内的空气抽出。
(3) 灭菌时间必须由全部药液真正达到所要求的温度算起。由于通常测定的是灭菌柜内的温度, 而不是灭菌物内部温度, 因此最好能设计直接测定被灭菌物内温度的装置或使用温度指示剂。
(4) 灭菌完毕停止加热后, 必须使压力逐渐降到0才能放出灭菌柜内蒸汽, 使灭菌柜内的压力和大气压相等后, 稍稍打开灭菌柜, 待10~15 min后, 再全部打开, 以避免因柜内外压差太大、温差太大而使物品冲出或使玻璃瓶炸裂, 以保证操作人员的安全。
5.5 影响湿热灭菌的因素
5.5.1 细菌的种类与数量
不同细菌或同一细菌的不同发育阶段对热的抵抗力有所不同, 繁殖期对热的抵抗力比衰老期小得多, 细菌芽胞的耐热性更强。细菌数越少, 灭菌时间越短。因此, 尽可能缩短整个生产过程的时间。注射剂在配制灌封后应当日灭菌。
5.5.2 药物性质与时间
一般来说, 灭菌温度越高, 灭菌时间越短。但是, 温度越高, 药物的分解速度加快, 灭菌时间越长, 药物分解得越多。因此, 考虑到药物的稳定性, 不能只讲求杀灭细菌, 还要保证药物的有效性, 应在达到有效灭菌的前提下, 可适当降低灭菌温度或缩短灭菌时间。
5.5.3 蒸汽的性质
蒸汽有饱和蒸汽、湿饱和蒸汽、过热蒸汽。饱和蒸汽热含量较高, 热的穿透力较大, 因此灭菌效力高。
5.5.4 灭菌参数
常用的灭菌参数有:
(1) D值:在一定温度下, 杀灭90%微生物 (或残存率为10%) 所需的灭菌时间。在一定灭菌条件下, 不同微生物具有不同的D值, 同一微生物在不同灭菌条件下, D值亦不相同。因此, D值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。
(2) Z值:即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内杀灭99%的微生物所需提高的温度。
(3) F值:在一定灭菌温度 (T) 下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度 (T0) 下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F值常用于干热灭菌, 以min为单位。
(4) F0值:在一定灭菌温度 (T) 、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间, 以min为单位。F0值目前仅限于热压灭菌。
6 注射剂质量控制的重要环节
注射剂质量控制的环节有:
(1) 洁净厂房空气应定期消毒, 定期检测洁净区悬浮粒子数、浮游菌数、沉降菌数, 保证厂房洁净度符合要求。
(2) 定期对注射用水管道进行消毒灭菌。
(3) 每一道工序生产结束后, 都应进行清场, 减少交叉污染。
(4) 人员卫生应符合要求。
7 注射剂热原产生的原因及控制
热原是微生物的代谢产物, 大多数细菌都会产生热原, 致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原, 真菌甚至病毒也能产生热原。含有热原的输液注入人体大约半小时后, 就会使人体产生发冷、寒颤、体温升高、疼痛、出汗、恶心、呕吐等不良反应, 有时体温可升至40℃, 严重者出现昏迷、虚脱, 甚至有生命危险。
7.1 热原的性质
热原的性质有:
(1) 耐热性:一般来说, 热原在60℃时加热1 h不受影响, 100℃时也不会发生热解, 在180℃时加热3~4 h、250℃时加热30~45 min或650℃时加热1 min可彻底破坏热原。
(2) 滤过性:热原体积小, 约在1~5 nm之间, 故一般滤器均可通过, 即使是微孔滤膜也不能截留, 但活性炭可以吸附热原。
(3) 水溶性:热原能溶于水。
(4) 不挥发性:热原本身不挥发, 但在蒸馏时, 往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水, 故应特别注意。
(5) 热原能被强酸、强碱所破坏, 也能被强氧化剂 (如高锰酸钾或过氧化氢) 所钝化, 超声波也能破坏热原。
7.2 产生热原的途径
产生热原的途径有:
(1) 从溶剂中带入, 这是注射剂出现热原的主要原因。注射用水贮藏时间过长都会产生热原, 故应使用新鲜注射用水。
(2) 从原料中带入, 容易滋长微生物的药物 (如葡萄糖) 因贮存年久、包装损坏常致热原产生。
(3) 从容器、用具、管道和装置等带入, 因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理, 合格后方能使用。
(4) 制备过程中的污染:制备过程中, 由于室内卫生条件差, 操作时间长, 装置不密闭, 均增加了污染细菌的机会, 可能产生热原。
(5) 从输液器带入, 有时输液本身不含热原, 但仍发生热原反应, 这往往是由于输液器具 (如输液瓶、胶皮管) 热原所致。注射剂制备过程中污染的产生原因包括环境洁净度不够、操作人员未严格遵守无菌操作规程等最常见的问题, 应予以重视。
7.3 生产过程中除去热原的方法
生产过程中除去热原的方法有:
(1) 高温法:将针头、针筒或其他玻璃器具, 洗净后置250℃加热30 min以上条件下破坏热原。
(2) 酸碱法:玻璃器皿、配料管道可用稀氢氧化钠溶液处理, 可将热原破坏。
(3) 吸附法:采用浓配法配制注射液, 采用针用活性炭处理, 一般用量为0.1%~0.2%即可除去原辅料中所含的热原。
(4) 超滤法:水处理系统通常采用超滤膜去除工艺用水中的热原, 其孔径只有0.003~0.015μm。
(5) 反渗透法:采用三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜进行反渗透也是去除工艺用水中热原的常用方法。
8 结语
综上所述, 为保证注射剂产品的生产质量, 在生产过程中必须严格控制原辅料、包装材料、生产环境卫生、设备运行及人员操作等环节质量, 只有当各个生产环节都得到有效的控制, 产品质量才会有保障。
摘要：从注射用水的制备及控制、原辅料及内包材的选择及控制、注射剂配制及过滤过程的控制、注射剂灌封过程的控制、注射剂的灭菌方法、注射剂质量控制的重要环节, 以及注射剂热原产生的原因及控制等方面阐述了注射剂生产中的各关键控制点, 可以通过这些有效的控制手段保证产品的质量。
注射剂质量 篇2
1 材料与方法
1.1 仪器与试药
仪器:Waters 515高效液相色谱仪;BS-110S电子天平;BP211D电子天平;PP-15型酸度计。乙腈、甲醇为色谱纯, 其他试剂均为分析纯。法莫替丁对照品 (中国药品生物制品检定所, 批号130305-0001) 。注射用法莫替丁样品 (赣南海欣药业有限公司;规格:20 mg;批号:03101201、03101202、03101203) 。
1.2 方法
1.2.1 色谱条件
高效液相色谱柱为Waters C18柱 (150mm, 5μm) ;流动相:庚烷磺酸钠溶液 (取庚烷磺酸钠2.0 g, 加水900 ml溶解后, 用冰醋酸调节p H至3.9, 加水至1000ml) -乙腈-甲醇 (25:6:1) ;检测波长266 nm;流速:1.0 ml/min;柱温:40℃。进样量:20μl, 理论塔板数按法莫替丁峰计算应不低于1500。
取注射用法莫替丁供试品溶液, 照以上色谱条件进样, 记录色谱图, 结果法莫替丁理论板数n=3713 (图2) 。按注射用法莫替丁处方比例配制不含法莫替丁的空白样品, 照供试品溶液制备方法制备成空白对照溶液并测定, 结果表明其他峰对法莫替丁峰无干扰 (图3) 。
1.2.2 线性关系与考察
取法莫替丁对照品 (经五氧化二磷80℃减压干燥4 h) 约100 mg, 精密称定, 置50 ml量瓶中, 加甲醇溶解并稀释至刻度, 摇匀, 用流动相制成浓度分别为20.626μg/ml、51.565μg/ml、103.13μg/ml、412.52μg/ml、1031.40μg/ml的溶液。在上述色谱条件下, 分别进样5次, 记录色谱图, 以浓度X为横坐标, 峰面积Y为纵坐标, 计算线性回归方程:
Y=1851693.6401X+323291.0312, r=0.9998。结果表明法莫替丁在0.41~20.63μg/ml范围内呈良好的线性关系。
1.2.3 专属性考察
降解产物的检出:A.取法莫替丁原料约25 mg, 置25 ml量瓶中, 加1 mol/L盐酸溶液5 ml, 放置30min, 用1 mol/L氢氧化钠溶液中和, 加水至刻度;B.取法莫替丁原料约25 mg, 置25 ml量瓶中, 加1 mol/L氢氧化钠溶液5 ml, 放置30 min, 用1 mol/L盐酸溶液中和, 加水至刻度;C.取法莫替丁原料约25 mg, 置25 ml量瓶中, 加30%过氧化氢溶液5 ml, 放置30 min, 加水至刻度;D.取法莫替丁原料约25 mg, 置25 ml量瓶中, 加水10 ml, 在100℃水浴中放置30min, 加水至刻度;E.取法莫替丁原料约25 mg, 置25 ml量瓶中, 加甲醇适量溶解并稀释至刻度, 在4000Lx光照条件下照射10 d;取上述溶液各5 ml, 置50 ml量瓶中, 用流动相稀释至刻度, 摇匀;各量取20μl, 分别注入液相色谱仪, 记录色谱图, 并考察分离度。结果该色谱系统可将酸、碱、氧化破坏条件下的降解产物均能与主峰很好地分离, 而热、光破坏试验显示样品对热、光较稳定。表明该色谱系统的专属性良好。
1.2.4 检测限及定量限的测定
量取供试品溶液, 用流动相进行适当的稀释, 直至进样所得到的色谱图中法莫替丁峰的响应值约为基线噪音的2倍和10倍 (信噪比为2∶1和10∶1) , 根据此时溶液中法莫替丁的浓度得出最低检测限和最低定量限, 分别约为0.2 ng/ml和0.8 ng/ml。表明方法的灵敏度较高。
2 结果
2.1 精密度考察
取浓度约为0.1 mg/ml法莫替丁对照品溶液1份, 连续5次进样测定, 记录峰面积。结果峰面积的RSD为0.1%, 表明测定方法的精密度良好。
2.2 重现性考察
取同一批号的样品, 照供试液制备方法平行制备5份供试品溶液, 分别进样测定, 记录峰面积。结果含量的RSD为0.2%, 表明测定方法的重复性良好。
2.3 稳定性考察
取供试品溶液, 于配制后第0、2、4、6、8小时分别进样测定, 记录峰面积, 峰面积的RSD为0.5%。结果表明供试液在8 h内几乎无变化, 可满足实验的要求。
2.4 回收率试验
按处方比例精密称取法莫替丁对照品及辅料适量, 配制成含法莫替丁80%、100%、120%的模拟样品9份, 按含量测定项下的方法进行回收率试验 (见表1) 。结果平均回收率为99.1%, RSD为0.5%, 表明该方法对注射用法莫替丁含量测定的准确度良好。
2.5 样品测定
取本品装量差异项下的内容物, 混合均匀, 精密称取适量 (约相当于法莫替丁25 mg) , 置25 ml量瓶中, 加水溶解并稀释至刻度, 摇匀, 精密量取5 ml, 置50 ml量瓶中, 用流动相稀释至刻度, 摇匀;作为供试品溶液。结果见表2。
3 讨论
方法学研究结果表明, 该色谱系统可将酸、碱、氧化破坏条件下的降解产物均能与主峰很好地分离, 热、光破坏试验显示样品对热、光较稳定。检测浓度低、灵敏度高、专属性较强、准确可靠, 适合于注射用法莫替丁含量的测定。
摘要：目的 用高效液相色谱法测定注射用法莫替丁的含量。方法 用C18柱;流动相:庚烷磺酸钠溶液 (取庚烷磺酸钠2.0g, 加水900ml溶解后, 用冰醋酸调节pH至3.9, 加水至1000ml) -乙腈-甲醇 (25∶6∶1) ;检测波长:266nm[1]。结果 该色谱系统可将酸、碱、氧化破坏条件下的降解产物均能与主峰很好地分离、热、光破坏试验显示样品对热、光稳定。结论 本方法 检测浓度低, 灵敏度高, 专属性较强、准确可靠, 适合于注射用法莫替丁含量的测定。
关键词：注射用法莫替丁,高效液相色谱 (HPLC) 法,含量测定
参考文献
注射剂质量 篇3
【关键词】注射剂；生产过程；微生物；质量风险控制
注射剂是一种直接进入人体血液循环而发生作用的药品，为此要严格控制注射液微生物污染，就显得尤为重要。因此全部生产过程中的灭菌成为保障该注射液药品质量安全的关键工序，同时灭菌过程均匀完善程度直接关系到注射液的安全性、稳定性、有效性[1]。
1注射剂选择适应的灭菌参数
要根据药物的理化性质、稳定性和生物学特性及临床用药的顺应性来保证制剂无菌水平。一般湿热灭菌条件采用121℃×15min、121℃×30min、116℃×40min的程序，以此必须保证邪君后的微生物存活率≤10-6，即没100万个注射剂中存活微生物不得超过1个，以此保证灭菌后制剂的无菌保证水平。
注射剂生产过程中，为保证灭菌效果，应在密闭的制剂灭菌容器内，进行加压高温灭菌，若压力和灭菌时间不当，则不能有效杀死所有芽孢和细菌繁殖体。对于含糖类注射剂和氨基酸类营养性注射液，高温灭菌条件会影响药物产生不稳定性，因此注射剂选择适应的灭菌参数时，要保障高温灭菌的安全性，也要保障注射剂的稳定性，以此能够即可有效去除微生物，确保药剂治疗的稳定性。若灭菌方式方法不当，灭菌温度低、灭菌时间短，达不到灭菌目的；灭菌温度高、时间长，注射剂会产生杂質。因此，要正确选择适当的灭菌温度，保证注射剂质量[2]。
2 F0值灭菌应用
F0值是灭菌周期验证中所应用的术语。高温高压灭菌程序中，121℃下的等效灭菌时间，是标准灭菌时间，是一个可靠的灭菌参数。F0值的计算直接作用于生产灭菌过程的设计和灭菌效果。通常包装材料性能等因素会引起不同的升温速度，包括容器大小、形状及热穿透系数；灭菌产品溶液的粘稠度和容器的填充量；容器在灭菌器中的数量和分布。溶蚀由于F0值会随上述因素温度变化而呈现出的指数也不同，也就是说温度即使有很小的差别也会影响F0值，由此测定灭菌物的实际温度有利于灭菌器和灭菌技术的验证。
3灭菌效果验证
为控制注射剂生产过程中微生物的质量风险，必须进行全效可行的灭菌效果验证，高温高压灭菌时，需要对灭菌器的空载、满载分布进行试验、热穿透试验、生物指标试剂挑战试验，同时，再采用蒸汽灭菌生物指示剂进行验证。
3.1空载、满载分布试验空载、满载分布试验是为了检查灭菌器内腔的热分布情况，检查灭菌器内腔是否有冷点，达不到高温高压灭菌的目的。试验中，将温度探头均匀分布在灭菌器内腔各处，再进行灭菌操作，操作过程中，记录各个温度点[3]。
3.2热穿透试验热穿透试验是在热分布基础之上，确定灭菌器内腔中的“最低温度点”，检查该点F0值是否在无菌保证值之上。试验中，按照注射液的工艺灭菌温度进行操作，检测出“最低温度点”，将此点与注射液接触，监测其温度，记录数据作为热穿透试验数据。
3.3生物指示剂试验生物指示剂能够有效确认监控的灭菌效果。根据热分布试验和热穿透试验的结果，通过生物指示剂试验，对灭菌器内腔中的“最低温度点”进行验证，以此检查确认灭菌效果。通过灭菌器内腔中的“最低温度点”进行灭菌，灭菌后再进行无菌过滤，将注射液放置50~60℃观察48小时，记录生物指示剂变化，同时与未灭菌的注射液进行对比，观察灭菌效果[4]。
一般情况下，无菌检查以抽样检查为主，并不能完全保证无菌水平。为此注射剂生产过程中微生物的质量风险控制主要还是保证生产过程中应用适当的灭菌工艺，并且严格执行GMP管理，以此保障良好的无菌生产体系，这就要求注射液在生产的各个环节应采取有效措施严格控制微生物污染，确保无菌安全，避免微生物风险，在生产过程中尽可能的完全灭菌，以此保证注射液产品的无菌安全。
参考文献
[1]王卫星.除菌过滤器的选择与小容量注射剂的无菌质量风险[J].机电信息，2010，13（8）：215.
[2]霍秀敏.注射剂无菌安全存在的问题及对策思考[J].中国执业药师，2009，14（10）：106.
[3]李永亮，张宏飞.注射剂无菌安全存在的问题及对策思考[J].中国实用医药，2008，09（1）：208.
[4]任安民，李秋菲,绳金房.注射剂无菌检查的方法学验证试验[J].西北药学杂志，2009，10（1）：369.
关于中药注射剂质量的几点思考 篇4
姓名：李博 班级：药品质量检测技术 学号：200705030142 指导老师：孙静
摘要：阐述中药注射剂优缺点，以及分析中药注射剂的现状与存在问题，浅析中药注射剂的临床应用、存在问题（重点是不良反应问题）及改进途径，通过具体事例深入探讨中药注射剂的安全性，并对中药注射剂现状提出实际对策。
关键字：“中药注射剂的现状” “存在问题” “不良反应” “不良反应特点”“改进途径”
参考文献：Ⅰ中药注射剂不良反应与对策．中国医药报，2006，5：3 Ⅱ国家食品药品监督管理局关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告国食药监安[2006]2l8号2006，06：01．
Ⅲ高素强，胡咏川，中药注射剂的应用现状与上市后再评价．中国中药杂志，2o07，7：1370．
Ⅳ赖善城．301例中药不良反应浅析[J]．中国医院用药评价与分析，2003，3(1)： 42-44．
Ⅴ李丽，刘日升，周祥富，等，355例中药注射剂不良反应文献分析[J]，中国药业，2004，13(3)：61．
Ⅵ杨晖．中药注射剂不良反应的特点及因素[J]．海峡药学，2007，19(7)：112— 113．
Ⅶ李蔷，栾晓文，张晓华，等．浅谈中药注射剂使用应注意的几个问题【J】．药学实践杂志，2003，21(1)：11—1 3．
Ⅷ王晶，胡晋红，肖杰，等．红外指纹图谱与计算机辅助解析技 术定性分析中药注射剂【J】．中成药，2005，2 7(5)：505—507．
正文
中药注射剂在我国已有6O多年的发展及应用历程。在这6O多年中，中药注射剂为我国医疗事业做出了巨大贡献，也为无数患者解除了病痛，中药注射剂在临床方面具有化学药品不可替代的作用，在某些疾病的治疗上，中药注射剂的疗效于部分化学药品。但是近几年来，中药注射剂不良反应病例报道逐渐增多，并且有些品种的不良反应比较严重，中药注射剂要生存要发展，必须全面提高中药注射剂的质量，真正达到安全、有效、可控。
中药注射剂的现状：中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的。柴胡注射液是我国最早应用于临床的中药注射剂，从1985年我国《药品管理法》颁布执行以来，经国家正式批准目前仍在生产使用的有109种。近2O年来，在原有中药注射剂临床疗效的基础上，应用现代科学技术，对一些中药注射剂进一步的研究。对工艺质量进一步优化，形成了一批受欢迎的中药注射剂品种，如清开灵注射液、复方丹参注射液等，它们在一些急重症，尤其是病毒性感染，心血管疾病以及肿瘤等方面，显示有独特的优势。“发烧用清开灵，感染用双黄连、心血管用香丹”已经是中医和西医圈内不成文的法则⋯Ⅰ。但是，中药注射剂的诞生与发展的历程，正处于我国由贫穷落后走向脱贫致富，繁荣发展的历史时期，在研制开发过程中存在诸多缺陷及问题，受研发条件、仪器设备等因素的制约，中药注射剂在原料、组方、生产工艺、质量控制、临床配伍应用等方面存在一些技术瓶颈没有解决。因此，在临床使用中出现了许多不良反应。如国家药品不良反应监测中心从1988至2006年共收集鱼腥草注射液等含鱼腥草的7个注射剂品种的不良反应报告病例5000例，其中严重不良反应222例，死亡35例Ⅱ。国家食品药品监督管理局对中药注射剂存在的问题给予了高度重视，由国家药典委员会牵头，于2006年8月实施了中药注射剂提高标准行动计划，并在2007年12月，国家食品药品监督管理局制定并下发了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，该要求对中药注射剂的成分、原料、制备工艺等各项指标做出了严格限制，并提出“风险控制”概念。将有利于解决长期存在的中药注射剂化学成分复杂，制备工艺落后，质量标准欠缺，临床疗效不确定等一系列问题，中药注射剂全面升级在即。
存在问题：中药材质量：中药材因产地不同，其土壤、气候、环境亦不同，以及采摘时间不同，其药材有效成分含量就不同。不同基源的同一药材之间，差别很大，如豆科植物野葛藤和甘葛藤的根，两种药材所含葛根素差异达8倍Ⅲ。连翘分青翘和黄翘，而青翘优于黄翘；同地区野生品的有效成分普遍高于栽培品；丹参全国许多地方都种植，目前种植的丹参存在种子苗不断退化的情况，严重影响了其内在质量，使不同产地的丹参药材存在很大差异，研究显示，不同地区的丹参含丹参酮ⅡA的含量差别很大，有的相差达十几倍。再加上中药加工炮制没有统一的标准等等，这些都会直接影响到中药注射剂的质量。组方：中药注射剂许多是由复方组成的，这同中医用药习惯很少用一两味药治病，中成药很少由一两味药制得截然两样。有些单一药物的成分都未搞清楚，更何况由几位药物组成，各药物之间是否相互作用，存放中发生什么变化更不清楚等。注射剂绕过皮肤、黏膜这两道保护人体的天然屏障和肝脏的首过作用，直接进入人体分布到组织、器官，生物利用度高。如有过敏源之类异物进入，远远不如涂在皮肤或存在于消化道易消除，因而危害大，药物越多成分越复杂，越容易引起不良反应。所以注射剂的药物组成越简单越好，即使只有一味药，也应该把不需要的成分尽可能除掉。不良反应：据郑玉英对109例中药注射剂不良反应统计分析，过敏反应占43．12％、过敏性休克占19．27％、循环系统占l1．93％、消化系统占8．26％药物热占5．51％、血液系统占4．59％、神经系统占1．83％、呼吸系统占1．83％、肝脏损害占1．83％、肾损害占1．83％，此外还表现为皮肤黏膜损害、产生疼痛等。其中葛根素、穿琥宁、双黄连3种注射剂占该109例不良反应的48．6％。国家食品药品监督管理局2006年6月1日下发“关于暂停销售含鱼腥草成分的7种 中药注射剂”的通知(国食药监安1-20063218号)，即因为其存在过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应。制备工艺：中药注射剂的原料化学成分复杂，其中哪些是有效成分，哪些是不需要成分，往往不够清楚。无奈之下，以“不清楚”应对“不清楚”，采用较为简单的方法制备中药注射剂，药液中数种成分并存，杂质难以除尽，有效成分损失较大，生产周期长，产品澄明度、稳定性差，质量不易控制，难以保证产品安全、有效。质量标准：质量标准是判断产品合格与否的指标，中药注射剂的质量标准一般包括：鉴别、检查、含量测定等项目，无论哪项出问题，产品质量就没保证。注射剂是质量要求最高的剂型，但中药注射剂的原料化学成分复杂，制备工艺大多较粗放，即使是同一个品种各厂家生产出来的产品也参差不齐。像复方丹参注射液，清开灵注射液、葛根素注射液很多企业都在生产，各厂家生产的同一品种在缺乏统一质控标准的情况下，其质量是很难保障的。临床不合理应用：中药注射剂应在中医药理论指导下应用于临床，西医医生在不了解中医理论的况下，将中药注射剂大量应用于临床。中药注射剂本身含许多成分，其中某些成分容易受酸碱变化的影响出现色泽加深，溶解度下降，产生聚合物出现沉淀；临床用药操作不规范，药物稀释和溶解不充分，而致微粒的增加，如粉针剂先用注射用水溶解比直接抽取5％ 葡萄糖溶解其效果要好得多。而护士为了操作方便往往溶解粉针剂时直接抽取输液溶解，而不是先用注射用水溶解，因而生产大量不溶性微粒，这样配伍的溶液用了很容易引起输液反应；用量过大、输液过快、中西药不合理联合应用等都易引起不良反应。说明书问题：有些中药注射剂的说明书表述不规范，未能给临床提供具体明确的应用依据，项目不全：如缺不良反应、禁忌、注意事项等；或只有项目，却表述过于简略，不能指导临床正确用药。
不良反应特点：收集有关文献，发现中药注射剂产生的不良反应有多种，累及全身大多数器官，严重的甚至可导致死亡。出现不良反应大多在用药后1 h之内，无性别差异，具有普遍性。据统计，中药注射剂引发的不良反应以过敏反应(43．52％)和过敏性休克(12．29％)为主，且有关中药注射剂不良反应的报道呈逐年增加的态势Ⅳ。李氏Ⅴ等 收集了1994-2002年国内医药期刊报道的中药注射剂不良反应193篇，对其中涉及的355例病案进行统计分析。结果显示：①不良反应涉及各个系统，其中皮肤及附件损害占36．62％，表现为皮肤瘙痒、红肿、出现丘疹、荨麻疹、玫瑰疹、水疱等各型皮疹；药物热占20．85％，表现为高热、寒战等；过敏性休克占9，86％，表现为胸闷、呼吸困难、大汗淋漓、心率加快、血压下降、意识不清、口唇紫绀和四肢厥冷等；循环系统损害占9．29％，表现为胸闷、心悸、心律失常、血压异常、心绞痛等；血液系统损害占5．35％，表现为血小板异常、紫癜、白细胞减少等；神经系统损害占5．07％，表现为头晕、头痛、唇麻木、语言不清等；呼吸系统反应占3．01％，表现为呼吸困难、咳嗽不止、哮喘等。②最快出现不良反应的时间为用药后20 s，最慢为停药后3周。③不良反应病例数前5位的药品依次为双黄连、清开灵、穿琥宁、丹参、鱼腥草注射液。④绝大部分皮肤过敏反应患者停药后逐渐痊愈，少数患者采取对症治疗后痊愈，但有4例因过敏休克死亡。郭氏等 通过检索2001-2005年中国医院知识仓库学术期刊全文数据库，查阅国内公开发行相关资料，收集了788例患者对于鱼腥草、葛根素等10种注射剂不良反应，并进行分析。结果显示：①不良反应涉及多个系统器官，皮肤产生荨麻疹、瘙痒、红斑、水泡、剥脱性皮炎的占22．21％；面色苍白、脉搏细弱等休克表现的占21．06％；呼吸困难、急性肺水肿的占12．82％；心慌、胸闷、呼吸困难、烦躁不安等类过敏性休克的占11．04％；发热占9．26％；消化系统疾病的占8．63％；心动过速等心血管系统表现的占3．81％；头晕头痛、烦躁不安、全身抽搐等中枢病变的占3．05％；其他表现如口腔黏膜咽喉疱疹、眼睑口唇水肿、诱发鼻出血、阴道出血、液体外渗致皮下坏死的占2．66％；血液系统疾患的占2．54％；多脏器系统衰竭甚至致死的占1．78％血尿、少尿、’肾衰竭等泌尿系统疾患占1．14％。②不良反应数量较多的前5个品种依次为鱼腥草、葛根素、双黄连、剌五加、复方丹参注射液。③30 min内产生不良反应的有403例，占调查总数的51．8％。④ 从性别上来比较，男性占49．6％，女性占5O．4％，两者无明显差异。
不良反应原因分析：药物方面因素：①药材质量稳定性差。主要因其产地不同，受土壤、气候、采收季节等种植条件的影响。② 中药注射剂成分复杂，多为大分子物质，如蛋白质、淀粉、鞣质、色素、树脂、挥发油等致敏成分及各种增溶剂、有机溶剂、调节剂等“，他们既具有免疫原性，又具有免疫反应性，这些成分进入人体后刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，当再次接触该抗原即发生过敏反应。③制备工艺因素。目前纳入国家标准的中药注射剂大多报批时间较早，工艺水平滞后。大多数涉及水醇法、醇水法、蒸馏法等方法制得的中药注射剂，所含成分为不够清楚的混合成分，尤其是复方中药注射剂，其有效成分和杂质的含量难于严格控制，安全性和有效性也就难以保证。④配伍因素。大输液在临床上多被作为载体，配伍一种或多种中药注射剂通过静脉滴注给药，输液的性质及pH值可影响中药注射剂在溶液中的稳定性 Ⅵ。患者个体体质因素①过敏体质患者易发生中药注射剂不良反应，其在正常或小于正常剂量的情况下都有发生不良反应的可能。②儿童患者易发生中药注射剂不良反应，因其正处在生长发育期且年龄越小，器官组织发育越不完全，血脑屏障和脑组织发育也不完善。③老者易发生中药注射剂不良反应。因他们多存在不同程度的脏器衰退，对药物剂量个体差异明显增大，药效阈值变窄，对药物的敏感性和耐受性不同于成年人，易生药物蓄积，出现不良反应。使用不合理：① 医生业务水平。中药使用强调的是辨证论治，若医生临证不对患者进行辨证，盲目使用中药注射剂，势必造成严重的不良反应。高氏等 将3O例符合研究标准的急性期脑梗死患者随机均分为辨证用药和非辨证用药两组。结果显示，辨证用药组在神经功能好转的同时中医证候一并好转；非辨证用药组虽然神经功能好转，但却出现了神经系统以外的不适，个别患者还出现了新的症状。② 用药剂量过大，疗程过长。不区分患者年龄、心肾功能等差异，～律高剂量起始用药是引起中药注射液药物不良反应的又一因素。③ 输液速度过快。如即使处方中药物用量不大，但实施输液时将滴速调得过快，单位时间内药物进入患者体内量过多，会增加不良反应发生的可能性。
中药注射剂的改进途径：①加强中医中药理论对其指导作用，在使用中药射 剂前，对病人的寒热、虚实、表里等进行辨证Ⅶ。②加强中药注射剂基础及临床研究，只有认清药理学、药动学过程，才能认清其作用机理、防范不良反应的发生。国家食品药品监督管理局在2006年6月1日下发通知，暂停销售含鱼腥草成分的中药注射剂，即说明对其基础研究的重要性。③加强对其质量标准的制定修改从法律、技术、管理上加强对中药注射剂质量的重视。如通过指纹图谱定性定量分析检测中药注射剂。我国目前新修订的新药含量测定要求是：以净药材为组成的注射剂所测定的指标总含量应不低于总固体量的20％，静脉注射不低于25％。这对于解决中药制剂成分清楚、疗效确切、安全可靠的要求是一个良好的开端 Ⅷ。④改进中药注射剂的制备工艺，提高药品质量，针对中药制剂尤其是复合中药注射剂，其有效成分和杂质的含量难于严格控制，应大力倡导相关企业引进外先进技术，在中药生产的去粗取精中有所突破，达到成分清楚的目的，提高产品的质量。⑤规范合理用药，医生临床用药必须以正确的辨证为前提。中医理论认为，疾病有寒热虚实之分，中药亦有寒热温凉之性，治病投药必须按照中医理论和辨证论治的原则，具体用药要因人、因时、因地、因病而异，辨证处方选药配伍，随证加减，同时要注意用药禁忌和用量，要“中病即止”。另外，由于目前对中西药配伍的研究尚不完善，～些中西药联用常可导致疗效降低，甚至产生不良反应，所以，在没有明确联用可增强疗效、减少不良反应的情况下，应尽量避免中西药联用。⑥加强药物不良反应监察和报告 由于药物在体内作用的复 杂性，同时由于临床实验的局限性，应加强上市后不良反应报告以保证药物安全。
果糖二磷酸钠注射液的质量研究 篇5
1 样品来源
果糖二磷酸钠注射液由吉林省都邦制药有限公司提供，规格为每100 mL含果糖二磷酸钠10 g；批号为20131210、20131211、20131212。果糖二磷酸钠：上海新亚药业有限公司。6-磷酸果糖购于美国siga化学公司，果糖为分析纯。市售样品生产厂家为：广东宏远集团药业有限公司，批号为131209。
2 含量限度
测定方法：见含量测定项下，三批样品含量为99.0%、100.8%、99.0%，对照品为100.47%。结论：从含量测定结果可知本单位产品的含量均在90%～110%。
3 性状
对本品三批样品进行检查。测定方法：目测，检测结果显示三批样品与对照品均为无色或几乎无色的澄明液体。结论：试验结果表明，本单位产品均为无色澄明液体。
4 鉴别
4.1取本品作为供试品溶液，另取果糖二磷酸钠对照品适量，加水制成每1 mL中含0.1 g的溶液，作为对照品溶液。按照中国药典2010年版进行薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μL，分别点于同一微晶纤维素薄层板上，按35∶20∶22.5∶15∶7.5的比例将正丁醇-冰醋酸-水-丙酮-稀氨溶液进行混合做为展开剂，展开后，晾干，喷以盐酸间苯二酚乙醇溶液（取盐酸间苯二酚0.36 g，加76%乙醇10 mL，使溶解即得）。在105℃加热30 min，使显色，本品所显主斑点的颜色及位置应与对照品溶液的主斑点相同，继续再喷以钼酸铵混合溶液[丙酮-12.5%钼酸铵溶液-盐酸-高氯酸（86∶8∶3∶3）]，本品所显斑点的颜色及位置应与对照品溶液相同。三批样品与对照品一致。
4.2取本品约0.5 mL，加硝酸使成酸性，加热，加钼酸铵试液，即发生黄色沉淀，加过量氨试液，沉淀溶解。
4.3本品显钠盐的鉴别反应（中国药典2010年版二部附录Ⅲ）。结论：三批样品与对照品鉴别试验均呈对应的阳性反应。
5 检查
(1)酸度：本品标准规定pH值的范围为3.0～4.5。取本品的三批样品，依法检查（中国药典2010年版）。三批样品pH值为4.14、4.06、4.03，对照品pH值为4.06。结论：三批样品pH均在3.0～4.5。(2)颜色：取本品与黄色、橙黄色或黄绿色1号标准比色液（中国药典2010年版）比较，不得更深。(3)游离磷酸盐：精密量取约相当于果糖二磷酸钠20 mg的本品0.2 mL，置100 mL量瓶中，加水15 mL，混合均匀，另取标准磷酸盐溶液[精密称取经105℃干燥2 h的磷酸二氢钾0.1433 g，置1 L量瓶中，加硫酸溶液（3→10)10 mL与水适量使溶解，并稀释至刻度，摇匀，临用前用水稀释10倍]25 mL，置另一100 mL量瓶中，各精密加钼酸铵硫酸试液5.0 mL与1-氨基-2-萘酚-4-磺酸溶液（取无水亚硫酸钠5.0 g，亚硫酸氢钠94.3 g与1-氨基-2-萘酚-4-硫酸0.7 g，充分混合，临用前取此混合物1.5 g，加水10 mL使溶解，必要时滤过）2 mL，加水至刻度，摇匀，在20℃左右放置30～50 min，按照中国药典2010年版分光光度法，在740 nm的波长处测定吸收度，本品的吸收度不得大于对照溶液的吸收度（1.25%）。(4)装量：按照中国药典2010年版的要求，取本品，进行检查，均符合规定。(5)热原：按照中国药典2010年版的要求，取本品，剂量按家兔体质量每1 kg注射2 mL，进行检查，均符合要求。(6)无菌：按照中国药典2010年版的要求进行检查，取本品，用薄膜过滤法处理后，均符合要求。(7)异常毒性：照果糖二磷酸钠项下的方法检查，均符合要求。(8)过敏试验：照果糖二磷酸钠项下的方法检查，均符合要求。(9)降压物质：取本品，加灭菌注射用水制成每2 mL中含100 mg（以无水物计）的溶液，按照中国药典2010年版要求进行检查，剂量按体质量每1000 g注射0.5 mL，均符合规定。
6 有关物质
取本品作为供试品溶液，精密量取6-磷酸果糖适量，加水制成每2 mL中含有1 mg的溶液，作为第一对照品。另精密量取果糖适量，加水制成每2 mL中含有1 mg的溶液，作为第二对照品。按照中国药典2010年版薄层色谱法试验，将上述三种溶液各吸取5μL，分别点于同一微晶纤维素薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水-丙酮-稀氨溶液（35∶20∶22.5∶15∶7.5）为展开剂，展开后，晾干，喷以盐酸间苯二酚乙醇溶液（取间苯二酚0.5 g，加80%乙醇100 mL使溶解，加盐酸5 mL，摇匀，即得）。在105℃加热5 min，使显色，如果本品显杂质斑点，不得多于2个，并与相应的对照品溶液主斑点比较，不得更深。方法学验证试验：我们对果糖二磷酸钠进行加热、酸、碱和强光照射（4500lux）试验，本品破坏性样品的浓度为0.3 g/mL，为样品点样浓度的3倍。破坏方法如下：(1)酸破坏：取果糖二磷酸钠对照品适量，加0.1 mol/L盐酸5 mL，使成0.3 g/mL的果糖二磷酸钠，置水浴中加热破坏20 min，过滤。(2)碱破坏：取果糖二磷酸钠对照品适量，加0.1 mol/L氢氧化钠5 mL，使成0.3 g/mL的果糖二磷酸钠，置水浴中加热破坏10 min，过滤。(3)热破坏：取果糖二磷酸钠对照品适量，置10 mL具塞刻度试管中，使成0.3 g/mL的果糖二磷酸钠，置水浴中加热破坏10 min，过滤。(4)强光破坏：取果糖二磷酸钠对照品适量，置10 mL具塞刻度试管中，使成0.3 g/mL的果糖二磷酸钠，置强光（4500Lux±500Lux）破坏6 h，过滤。破坏样品过滤后直接进行点样。破坏性样品的图谱见附页3。(5)最低检测限与定量限的测定：取果糖二磷酸钠注射液[20131210]适量，加水分别制成每1 mL含0.5、0.4、0.3 mg的溶液，按照有关物质测定项下的方法试验，测定的最低检测限约0.3 mg/mL，定量限约为0.5 mg/mL。测定的结果见附图4。
7 含量测定
对照品溶液的制备：精密称取约相当于无水果糖二磷酸钠20 mg的果糖二磷酸钠对照品适量，置100 mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。供试品溶液的制备：精密量取本品适量，加水稀释制成含C6H11Na3O12P2约0.2 mg/mL的溶液，摇匀，即得。测定法：精密量取对照品溶液与供试品溶液各1 mL，分别置于10 mL量瓶中，各加8 mol/L盐酸溶液5 mL与2.5%二苯胺乙醇液2 mL摇匀，置于（95±2）℃水浴中加热30 min，并时刻振摇，取出，冷却，以70%乙醇稀释至刻度，按照中国药典2010年版分光光度法，在638 nm波长处分别测定吸收度，计算。
含量测定方法学研究：(1)溶液稳定性试验：取果糖二磷酸钠注射液[20131210]适量，加水制成含0.2 mg/mL果糖二磷酸钠的溶液，于不同时间测定，结果表明：果糖二磷酸钠注射液在8 h内是稳定的。(2)线性关系试验：取果糖二磷酸钠标准品，用水制成每1 mL含160、180、200、220、240µg的溶液，以浓度为横坐标，吸收度为纵坐标进行回归，A值分别为0.462、0.519、0.575、0.632、0.689。得回归方程：A=0.0283x+0.0094,R2=0.9995。结果表明果糖二磷酸钠浓度在16～24µg/mL范围内线性关系良好。见图1。(3)精密度试验：精密称取果糖二磷酸钠对照品，精密称定6份，分别加水制成200µg/mL的溶液，摇匀，分别测定，吸收度分别是0.563、0.572、0.574、0.542、0.571、0.568。RSD=1.31%结果表明：本法精密度较好。另精密称取果糖二磷酸钠对照品加水制成200µg/mL的溶液，摇匀，测定6次，吸收度分别是0.568、0.570、0.569、0.567、0.564、0.568。RSD=0.35%，结果表明：本法精密度较好。含量测定法：(1)对照品溶液的制备。精密称取约相当于无水果糖二磷酸钠20 mg的果糖二磷酸钠对照品适量，置100 mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。(2)供试品溶液的制备：精密量取本品适量，加水稀释制成含C6H11Na3O12P2约0.2 mg/mL的溶液，摇匀，即得。(3)测定法：按上述含量测定研究方法进行测定，对照中国药典2010年版分光光度法分别测定吸收度，计算，即得。三批样品果糖二磷酸钠含量测定结果均为99.0%、100.8%、99.0%，对照品为100.4%。含量测定结果表明：符合规定。
注射剂质量 篇6
近年来,由于环丙沙星及林可霉素的广泛使用,导致细菌耐药性增加,为提高环丙沙星及林可霉素的用药安全性、生物利用度及抗菌活性等,本试验对环丙沙星及林可霉素复方长效注射液进行了处方筛选,制备了环丙- 林可霉素长效注射液,该长效注射液性质稳定,工艺简单,适合工业化生产,现将制备及考察情况报道如下。
1 材料与方法
1. 1 药品
环丙沙星原料( 批号为2014010105,含量为99. 5% ) 、林可霉素原料( 批号为20130080306,含量为99. 0% ) ,由河南自然康动物药业有限公司提供;环丙沙星标准品( 批号为H010105,含量为99. 5% ) 、林可霉素标准品( 批号为H0080306,含量为99. 0% ) ,由中国兽药监察所提供。
1. 2 主要试剂
丙二醇、吐温- 80、羟甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮( PVP40) 、乳酸,均为分析纯,购自国药集团化学试剂有限公司。
1. 3 主要仪器
紫外- 可见分光光度计( 型号为TU - 1810) ,北京普析通用仪器有限公司生产; 电子天平( 型号为JY2002) ,上海精密科学仪器有限公司生产; p H值计( 型号为DELTA 320) ,梅特勒- 托利多( 上海) 有限公司生产。
1. 4 环丙- 林可霉素长效注射液的处方筛选及制备
通过预试验,缓释剂在羟甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等辅料中筛选,确定以聚乙烯吡咯烷酮作为环丙- 林可霉素长效注射液的缓释剂。再筛选并确定环丙- 林可霉素长效注射液的助溶剂、有机溶剂分别为乳酸、丙二醇。
试验以注射液制备前后的质量浓度改变作为考察指标对环丙- 林可霉素长效注射液进行处方筛选,采用L9( 34) 正交试验设计优化环丙- 林可霉素长效注射液的制备处方,考察缓释剂( A) 、助溶剂( B) 、有机溶剂( C) 三种辅料的用量对注射剂质量的影响。
按照表1 中因素与水平的设置制备各注射液,其中每份注射液中环丙沙星和盐酸林可霉素含量均为5 g,加注射用水至100 m L,置棕色瓶中,在115 ℃ 条件下灭菌25 min,观察注射液颜色变化情况,并对注射液中环丙沙星和盐酸林可霉素的质量浓度进行检测,以环丙- 林可霉素长效注射液中环丙沙星质量浓度比值( % ) 为试验指标,采用极差法对各因素与水平进行分析。
1. 5 环丙- 林可霉素长效注射液的质量评价
1. 5. 1 标准曲线的制备取环丙沙星和林可霉素标准贮备液,以双蒸水稀释成最终浓度分别为0. 5,1,2,5,10,15,20 μg / m L的环丙沙星和林可霉素溶液,分别在278 nm和214 nm波长处采用紫外- 可见分光光度法进样分析,分别以测得的环丙沙星和林可霉素的吸光度值( Y) 为横坐标、环丙沙星和林可霉素的浓度( X) 为纵坐标绘制标准工作曲线,并拟合回归方程,求出相关系数( r) 。
1. 5. 2 回收率试验根据环丙- 林可霉素长效注射液的处方设计,准确量取各空白辅料,精密称取适量对照品,混合均匀后采用样品检测的方法进行检测,根据样品的吸光度值计算该方法的回收率。
1. 5. 3样品含量的测定参照参考文献[2 - 3]中的方法进行测定。按照处方制备环丙- 林可霉素长效注射液共3 份,精密量取环丙- 林可霉素长效注射液5 m L,置100 m L棕色容量瓶中,用双蒸水稀释至终浓度为5 μg /m L样品溶液进行含量分析。
1. 5. 4恒温加速试验根据《中华人民共和国兽药典》［4］的关于注射剂稳定性试验检查方法。取环丙- 林可霉素长效注射液供试品共3 批,市售包装,在温度为( 40 ± 2) ℃、相对湿度为( 75 ± 5) % 条件下放置6 个月,定期检查环丙- 林可霉素长效注射液的各项指标。
2 结果与分析
2. 1环丙- 林可霉素长效注射液处方筛选( 结果见表2)
由表2 可知,根据R值确定的主次因素顺序为A > B > C,其中A因素K2> K3> K1,B因素K1> K3>K2,C因素K3> K2> K1,因此确定A2B1C3为最佳配方。
2. 2环丙- 林可霉素长效注射液标准曲线的绘制结果
本试验所建立的环丙沙星线性浓度范围为0. 5 ~20 μg / m L,线性回归方程为Y = 0. 047 3X + 0. 198 8,r = 0. 999 8; 林可霉素的线性浓度范围为0. 5 ~20 μg / m L,线性回归方程为Y = 0. 053 5X + 0. 297 1,r = 0. 999 6。说明在0. 5 ~ 20 μg / m L浓度范围内,环丙沙星和林可霉素的质量浓度与其吸光度值的线性关系良好,符合样品的试验要求。
2. 3环丙- 林可霉素长效注射液的回收率试验( 结果见表3)
由表3 可知: 环丙- 林可霉素长效注射液中环丙沙星的平均回收率是99. 04% ,其变异系数为1. 76% ; 林可霉素的平均回收率为98. 14% ,其变异系数为1. 28% ,均符合试验要求。
2. 4环丙- 林可霉素长效注射液的含量测定( 结果见表5)
%
由表5 可知,样品含量均符合试验要求。
2. 5环丙- 林可霉素长效注射液的恒温加速试验( 结果见表6)
由表6 可知,环丙- 林可霉素长效注射液经恒温加速试验6 个月后,其颜色、澄明度及含量等均无较大变化,注射液各项指标均符合要求,其稳定性较好。
3 讨论
环丙沙星是我国兽医临床中常用的合成抗菌药物,临床药效学表明,环丙沙星和林可霉素合用具有协同增效作用。近年来,长效注射液在国内外兽药生产及使用过程中日益受到欢迎,其原因主要是长效注射液可以避免药物存在的“峰谷”,提高药物的生物利用度,减少给药次数,降低劳动强度,减少动物应激［5］。缓释剂、p H值、有机溶剂都会影响长效注射液的稳定性［6］,本试验对影响其组方稳定性的因素进行了考察,通过正交试验筛选出各因素的最佳用量,制备出符合注射液要求且性质稳定的环丙- 林可霉素长效注射液。
注射剂质量 篇7
1 临床资料
2007-12～2010-07本院消化内科住院的胃癌晚期患者, 共58例, 全部病例均经病理或细胞学和影像学明确诊断, 均出现复发或腹腔、其他脏器转移, 根据国际TNM分期标准:Ⅲ期27例, Ⅳ期31例。全部病例均为体质差, 不愿化疗或难以耐受化疗者, 且估计生存期超过3个月, 卡氏评分>50分。所有病例随机分为两组, 观察组38例, 男24例, 女14例, 年龄58～85岁, 平均年龄74岁;对照组20例, 男13例, 女7例, 年龄56～82岁, 平均年龄72岁。
2 方法
2.1 治疗用药
所有患者观察前停用一切影响免疫功能的药物至少半个月以上, 均采用一般营养支持治疗, 观察组在此基础上加用参麦注射液 (正大青春宝药业有限公司生产) 50ml加入5%葡萄糖200ml静脉滴注, 每日1次, 14天为1疗程, 共2个疗程。
2.2 观察指标及测定
①卡氏积分:记录治疗前后卡氏积分;②T淋巴细胞亚群 (CD+3、CD+4、CD+8、CD+4/CD+8) 、NK细胞及血常规检测:全部病例于治疗前后分别采静脉血, 采用FACS-420型流式细胞仪 (美国BD公司) 进行淋巴细胞亚群测定;并检测NK活性和血常规。
2.3 统计学方法
各组数据以undefined表示, 组间比较采用t检验, 组内不同时点比较采用单因素方差分析。
3 结果
3.1 两组治疗前后NK细胞活性及T淋巴细胞亚群变化
见表1。
与治疗前比较*P<0.05, **P<0.01;与对照组比较△P<0.05, △△P<0.01 (下同)
3.2 两组治疗前后血常规变化
见表2。
3.3 两组治疗前后卡氏评分变化
见表3。
4 讨论
胃癌在中医学中属于“噎膈”、“反胃”、“胃脘痛”、“积聚”等范畴, 多由于长期饮食不节、情志失调、劳倦内伤和感受外来邪毒, 引起机体阴阳平衡失调, 腑腑经络功能失常, 出现食滞、气滞、痰结、邪毒内壅等一系列病变, 最终导致癥瘕积聚, 形成癌肿。在胃癌的不同阶段常表现为虚、实或虚实挟杂不同的临床表现, 至晚期患者以正气亏虚为主, 病情复杂多变, 免疫功能低下, 不能耐受化疗, 临床上多采用对症营养支持治疗, 延长患者生命。
参麦注射液是古方“生脉散”的衍变方制成的静脉注射液, 由红参、麦冬提取物混合而成, 主要有效成分为人参皂苷、麦冬黄酮及微量人参多糖等, 具有大补元气、益气固脱、养阴生津之功能。临床研究发现, 参麦注射液能抑制血管生成[2], 增强肿瘤患者的抗肿瘤能力[3], 对造血系统有保护作用[4], 能改善骨髓造血功能, 增强机体免疫力, 减轻化疗药物的毒副作用[5,6,7], 改善机体的非特异性免疫功能, 对特异性细胞免疫有双向调节作用, 还可改善患者消化吸收功能, 增加食欲, 促进蛋白质核糖核酸合成。本研究结果显示, 观察组患者应用参麦注射液治疗后NK细胞、CD+3、CD+4细胞数和CD+4/CD+8比值升高, 有显著统计学意义 (P<0.01) 。其对血红蛋白及红细胞的升高作用较对白细胞的作用大, 患者的贫血症状得到改善, 饮食、睡眠、乏力等情况均有好转, 同时患者生存质量卡氏评分明显改善, 对照组上述结果治疗前后无显著差异 (P>0.05) 。上述结果表明, 应用参麦注射液治疗胃癌晚期患者, 能够增强患者的细胞免疫功能, 改善贫血, 从而使生存质量得到提高。
综上所述, 参麦注射液能改善正气虚衰为主的胃癌晚期患者生存质量, 抑制肿瘤恶病质的发生和进展, 能够提高患者细胞免疫功能, 改善贫血症状, 其较好的临床作用值得推广应用。
参考文献
[1]孙秀娣, 牧人, 周有尚, 等.中国胃癌死亡率20年变化情况分析及其发展趋势预测.中华肿瘤杂志, 2004, 26 (1) :4.
[2]尹丽慧, 丁志山, 高承贤, 等.参麦注射液对血管生成影响的研究.中国中西医结合杂志, 2002, 22 (10) :761.
[3]冯培芳, 刘鲁明, 沈玉英, 等.参麦注射液对晚期癌症患者SIL-2R、LAK及LAK细胞活性影响.中国中西医结合杂志, 1995, 15 (2) :87.
[4]钱华, 林胜友, 刘鲁明, 等.参麦注射液对肿瘤化疗的减毒作用.浙江中医学院学报, 1995, 19 (2) :32.
[5]黄常江, 刘俊波, 蔡凯, 等.参麦注射液联合化疗治疗晚期乳腺癌30例临床观察.中国中医药科技, 2009, 16 (2) :144.
[6]陈海勇.大剂量参麦注射液对胰腺癌切除术后化疗患者免疫功能的影响.浙江中医药大学学报, 2008, 32 (4) :480.
注射剂质量 篇8
1. 材料和方法
1.1 材料
1.1.1 检验样品:
国内不同厂家医用注射器, 样品分别用A~H表示。
1.1.2 试验所需仪器和材料:
生物安全柜 (美国Nuaire公司, 型号:Nu-425-400E) , 二氧化碳培养箱 (美国Nuaire公司, 型号:Nu-4750E) , 小鼠成纤维细胞L-929 (中国科学院上海生命科学研究院细胞库) , 连续波长酶标仪 (美国Molecular Devices公司, 型号:Versa Max) , RPMI 1640培养基 (GIBCO试剂公司) , 小牛血清 (杭州四季青公司) , 胰酶及其他细胞培养所需耗材 (广州标迈生物有限公司) , 高密度聚乙烯 (Sigma公司, 批号:04306CH) , MTT (Sigma公司, 批号:08797HJ) 。
1.2 试验方法
按我国卫生部提出的生物学评价试验选择指南, 选择基本生物学评价中体外细胞毒性试验 (GB/T 16886.5-2003) 进行检测[2]。细胞毒性试验是一种在离体状态下模拟生物体生长环境, 检测生物医用材料及制品或其浸提液对细胞溶解 (细胞死亡) 、抑制细胞生长和其他毒性作用的方法。在GB/T16886.5-2003中分为浸提液方式法、直接接触法和间接接触法三种, 而目前绝大多数医疗器械及材料通过浸提液来进行检测。浸提液检测使用MTT检测法进行定量, 实验数据更加客观和精准。
(1) 医用注射器浸提液试验MTT检测法
MTT比色分析法是由Mosmann在1983年首创, 其原理是活细胞内的线粒体脱氢酶可以将MTT (一种淡黄色的四甲基偶氮唑盐) 还原成蓝紫色甲臜, 而且形成的物质在560~610 nm下的光吸收值与细胞活性成正比关系[3], 而多数报道表明甲臜在570 nm下的光吸收值与细胞活性正比关系最佳, 以此选取570 nm测定吸光值[4]。
试验分阴性对照组, 用高密度聚乙烯含血清培养基浸提液 (取高密度聚乙烯适量, 按0.2 g/ml加入含血清培养基, 37˚C浸提24 h, 0.22 mm孔径过滤除菌备用) ;阳性对照组, 用天然乳胶含血清培养基浸提液 (取天然乳胶适量, 按0.2g/ml加入含血清培养基, 37˚C浸提24h, 0.22 mm孔径过滤除菌备用) ;空白对照组, 新鲜1640培养液;供试品100%浸提液组 (取样品适量, 吸取标示容量含血清培养基, 37˚C烘箱放置2h, 0.22mm孔径过滤除菌得试验液) ;供试品50% (即按1:1用含血清培养液稀释) 浸提液组共四组。
L-929细胞培养至汇合期, 胰酶消化后吹散制成浓度为1×104个/ml的细胞悬液, 用微量移液器以100 ml/孔置于96孔板中, 复种6孔96孔板边缘孔全部加入无菌PBS填充, 在5%CO2、37˚C的标准环境下以含10%小牛血清的RPMI1640培养液孵育, 24h后换液。空白对照用新鲜1640培养液交换。试验组分别用阴性对照组、阳性对照组、体积分数100%、50%的样品浸提液每孔100 ml交换, 置于培养箱中继续培养。48h后每孔加入20μl 5 mg/ml MTT溶液, 继续培养5 h, 小心吸去孔内液体, 每孔加入200μl二甲基亚砜 (DMSO) , 慢速振荡10 min, 用连续波长酶标仪570 nm/630nm波长处检测OD值, 取10孔平均值。按下列公式计算相对增殖率 (relative growth rate, RGR, RGR=实验组OD值/空白对照组OD值×100%) 。根据RGR值, 按表1评分定出材料的毒性级别。
(2) 医用注射器活塞浸提液试验MTT检测法
供试品处理方法为:供试品100%浸提液组 (取样品适量, 剪碎, 按0.2g/ml加入含血清培养基, 37˚C浸提24 h, 0.22μm孔径过滤除菌得试验液) ;供试品50% (即按1:1用含血清培养液稀释) 浸提液;其他按医用注射器浸提液试验MTT检测法操作。
2.结果与讨论
MTT定量检测法
检测结果见表2。由表2可以看出:
本实验共检查了4个不同厂家的医用注射器, 细胞毒性分别为3~4级, 均呈重度至重度细胞毒性;8个不同厂家的医用注射器活塞, 细胞毒性分别为4~5级, 均呈重度细胞毒性。
上述结果表明:
(1) 目前市场上使用的医用注射器活塞存在一定程度的细胞毒性反应, 应进一步研究产生的原因。
(2) 现有的一次性使用注射器国家标准及《医疗器械生物学评价》并未要求对医用注射器进行细胞毒性检查, 建议以后增加该检查项, 以较全面评价产品质量, 督促厂家改进生产工艺, 保障人民的用药安全。
参考文献
[1]奚廷斐.医疗器械生物学评价[J].中国医疗器械信息, 1999, 5 (3) :4-9.
[2]GB/T 16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分:体外细胞毒性试验[S].医疗器械生物学评价标准汇编.北京:中国标准出版社, 2003:80.
[3]Mosmaan T.Colorimetric assay cellular growth and survival:Application to proliferation and cytotoxityassays[J].J Immunol Methods, 1983, 65 (1) :55-63
注射剂质量 篇9
1资料与方法
1. 1一般资料选取2013年1月- 2014年12月COPD急性发作患者100例。纳入标准: ( 1) 根据血常规、X线片、血生化、 肝肾功能、心电图及动脉血气分析等检查,符合中华医学会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[5]对COPD的诊断标准。 ( 2) 临床症状为咳嗽、咳痰、紫绀、喘息、呼吸困难等; 排除标准: ( 1) 呼吸衰竭需行机械通气治疗者; ( 2) 合并严重肝肾功能不全; ( 3) 合并有应用糖皮质激素禁忌症者; ( 4) 近1个月应用糖皮质激素者。随机分为对照组和治疗组各50例,观察组男31例,女19例,年龄57 ~ 75 ( 64. 89 ± 5. 05) 岁; 体质量47 ~ 83 ( 63. 05 ± 10. 15) kg; 病程2. 5 ~ 11( 5. 75 ± 2. 56) 年。对照组男32例,女18例,年龄58 ~ 73 ( 64. 26 ± 4. 71) 岁; 体质量45 ~ 79 ( 62. 5 ± 10. 34) kg; 病程2 ~ 10( 5. 56 ± 3. 11) 年。2组性别、年龄、体质量、病程等一般资料比较差异无统计学意义( P > 0. 05) ,具有可比性。本研究获医院伦理委员会研究批准。
1. 2治疗方法2组按照COPD急性发作常规治疗方案进行治疗,包括吸氧、抗感染、祛痰平喘、解痉、应用呼吸兴奋剂、维持水、电解质和酸碱平衡、加强营养支持等。同时对照组予甲基泼尼松龙40mg静脉注射,1次/d,5d后减为20mg/次; 观察组予普米克令舒吸入治疗,1g/次,2次/d。观察2组治疗48h有效率、2组治疗前与治疗48h后血气指标( Pa CO2、Pa O2、 Sa O2、p H) 以及2组治疗7d后生活质量量表( SF-36) 评分变化。
1. 3疗效判定标准参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[5]进行疗效评价: ( 1) 显效: COPD急性发作患者在24h内临床症状、血气分析指标、肺功能均显著好转; ( 2) 有效: 治疗> 24h且< 48h临床症状及血气分析指标均显著好转; ( 3) 无效: 经过治疗后,患者的临床症状以及血气分析结果均未见明显改善甚至有所恶化。总有效率= ( 显效+ 有效) /总例数 × 100% 。
1. 4生活质量评价应用美国医学研究所编制的生活质量量表( SF-36)[6],评价2组患者总体健康、生理职能、生理功能、 躯体疼痛、社会功能、活力、情感职能及精神健康8个维度,评分范围为0 ~ 100分,分值越高说明生活质量越好。
1. 5统计学方法采用SPSS 19. 0软件进行统计分析。计量资料以± s表示,组间比较采用t检验; 计数资料以率( % ) 表示,组间比较采用 χ2检验。P < 0. 05为差异有统计学意义。
2结果
2. 1临床效果治疗48h后,观察组总有效率为94. 0% 明显高于对照组的80. 0% ,差异有统计学意义( χ2= 7. 223,P < 0. 05) 。见表1。
注: 与对照组总有效率比较,χ2= 7. 223,*P < 0. 05
2. 2治疗前、后血气指标治疗前2组Pa CO2、Pa O2、Sa O2、p H等血气指标比较差异无统计学意义( t1= 2. 254,t2= 2. 455,t3= 2. 545,t4= 3. 667,P均> 0. 05) 。治疗后2组血气指标均较治疗前有明显改善,比较差异有统计学意义( at1= 9. 356,at2= 8. 145,at3= 8. 883,at4= 7. 883,bt1= 8. 122,bt2= 7. 016,bt3= 7. 331,bt4= 6. 852,P均< 0. 05) ,且观察组治疗后各指标改善优于对照组,比较差异有统计学意义( t1= 12. 381,t2= 10. 326, t3= 11. 285,t4= 10. 725,P均< 0. 05) ,见表2。
2.3治疗前后SF-36各维度评分2组治疗前SF-36各维度评分比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后各维度均较治疗前改善,差异有统计学意义(P<0.05),且观察组较对照组各维度均改善明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
2.4不良反应观察组不良反应发生率为4.0%明显低于对照组的16.0%,2组比较差异有统计学意义(χ2=8.455,P<0.05)。见表4。
注: 与治疗前比较,*P < 0. 05; 与对照组治疗后比较,#P < 0. 05
注: 与对照组比较,*P < 0. 05
3讨论
COPD属呼吸内科常见病,病情呈缓慢进行性进展,严重危害患者的劳动能力及生活质量[7]。目前研究证实慢性气道炎症是COPD急性发作的病理基础,其本质是小气道、肺实质及肺血管的慢性炎症急性发作,抗炎、解痉是COPD急性发作期治疗的重要环节[8]。糖皮质激素可有效抑制气道炎性细胞活化及炎性因子释放,解除气管平滑肌痉挛,对COPD急性发作有显著效果[9,10]。
本研究发现应用静脉注射甲基泼尼松龙治疗的COPD急性发作期患者有效率达到80. 0% ,各项血气指标均得到明显缓解,患者生活质量与治疗前比较明显改善,但该方案治疗的患者并发症发生率高达16. 0% ,一方面充分说明甲基泼尼松龙治疗COPD急性发作具有一定效果。另一方面,说明静脉注射糖皮质激素存在一定的局限性和负面效应,具有较高的并发症,需要进一步改进。分析原因认为,通过静脉途径用药,长时间糖皮质激素在体内过度蓄积,下丘脑—腺垂体—肾上腺皮质轴受反馈性抑制,灵敏度下降,同时糖皮质激素随应用时间的增长,机体敏感性下降,对治疗效果也构成一定影响[11,12]。
普米克令舒是一种可以进行雾化给药的糖皮质激素,本药物直接被呼吸道黏膜吸收,避免了肝脏首关消除作用,短时间内即可达到血浆生物有效浓度,与肺内糖皮质激素受体,发挥疗效更加迅速,滞留时间相对较长,对及时减轻肺部炎性反应, 修复损伤的气管上皮组织有显著效果[13]。另外可直接减轻支气管平滑肌痉挛反应,降低气道水肿的发生频率及成度[14]。 另一方面,本药物在体内代谢后可直接转化为无活性的代谢物,经肾脏排出体外,对机体产生不良反应相对轻微。本研究发现普米克令舒吸入治疗的COPD急性发作患者治疗后有效率高达94% ,各血气指标改善、生活质量各维度均较静脉注射甲基泼尼松龙治疗的对照组改善明显,同时,该组患者治疗后近期不良反应发生率仅4. 0% ,显著低于甲基泼尼松龙治疗组的16. 0% ,充分说明普米克令舒吸入治疗的COPD急性发作效果更为突出,安全性更高,患者生活质量改善更加明显。
注: 与治疗前比较,at1= 9. 356,at2= 8. 145,at3= 8. 883,at4= 7. 883;bt1= 8. 122,bt2= 7. 016,bt3= 7. 331,bt4= 6. 852,均P < 0. 05
综上所述,普米克令舒吸入较静脉注射甲基泼尼松龙治疗COPD急性发作疗效显著,可有效改善患者生活质量,值得临床推广应用。
摘要：目的 探讨普米克令舒吸入与静脉注射甲基泼尼松龙治疗COPD急性发作的临床效果及对患者生活质量的影响。方法 选择COPD急性发作患者100例,随机分为观察组与对照组各50例,其中对照组给予甲基泼尼松龙静脉注射治疗,观察组给予普米克令舒吸入治疗,比较2组临床效果、治疗前后血气指标、生活质量量表(SF-36)评分及不良反应发生率。结果 观察组治疗后有效率为94.0%明显高于对照组的80.0%(χ2=7.223,P<0.05);观察组治疗后PaCO2、PaO2、SaO2、pH改善优于对照组(t1=12.381,t2=10.326,t3=11.285,t4=10.725,均P<0.05);治疗后观察组SF-36各维度评分较对照组均改善明显(P<0.05);观察组不良反应发生率为4.0%,明显低于对照组的16.0%(χ2=8.455,P<0.05)。结论 普米克令舒吸入较静脉注射甲基泼尼松龙治疗COPD急性发作疗效显著,可有效改善患者生活质量,值得临床推广应用。